HER-2陽性結直腸癌的診療進展

張龍坤 賴劍雄 魏壽江

摘要：與胃癌、乳腺癌不同，HER-2陽性結直腸癌表現出特有的病理學特征，這將影響診斷標準的制定以及治療方案的選擇。近期的研究探索了不同的靶向治療方案在HER-2陽性轉移性結直腸癌中的療效。這些靶向治療方案聯合一線化療方案，將為HER-2陽性結直腸癌患者帶來更多的選擇與獲益。

關鍵詞：人表皮生長因子-2;結直腸癌;診斷;靶向治療

【中圖分類號】R246.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）05-088-02

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全世界發病率第三，死亡率第二的腫瘤疾病，結直腸癌每年新診斷病例數約為180萬例，死亡人數約為86萬例，給國家和社會帶來極大的疾病負擔[1]。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）于1985年被King在研究中被發現并命名。HER-2屬于ErbB家族，人表皮生長因子相關蛋白與ErbB受體的細胞外配體結合區結合，形成二聚體，并觸發細胞質內特定酪氨酸殘留物的自動磷酸化，激活RAS-RAF-MEK和PI3K-PTEN-AKT途徑發揮致癌作用[2]。

鑒于HER-2靶向治療在HER-2陽性乳腺癌患者中的成功應用。研究者逐漸將探索方向瞄準結直腸癌。然而，在研究的突破上依然困難重重。本文將對于HER-2陽性結直腸癌的診斷、治療相關的進展進行綜述和討論。

1.HER-2在結直腸癌中的預后預測作用

目前HER-2陽性對結直腸癌預后的影響仍不確定。Conradi 等[3]對264例 Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者的HER-2狀態及預后情況進行研究，其中手術切除標本HER-2陽性率為26.7%，活檢標本陽性率為12.4%。HER-2陽性患者與陰性患者DFS的差異無統計學意義，但是HER-2陽性患者的五年腫瘤特異性生存期高于HER-2陰性患者。Zhang等[4]對I-III期CRC回顧性分析發現， HER-2擴增是導致更差DFS的獨立預測因子。Heppner等分析1645例CRC患者的數據，該研究報道了HER-2狀態與患者總生存期（overall survival，OS）無關聯，但是HER-2陽性患者的生存率比陰性患者的生存率差。

然而，Richman等[5]在一項關于PICCOLO和FOCUS研究的薈萃分析中報告了HER2擴增狀態與生存率之間沒有顯著的關聯。同樣的， McKay等[6]的研究也報告了HER-2擴增與患者生存率沒有影響的結論。基于目前的研究結果看來，各項研究的結果不一致，可能是因為HER-2的負向預后預測作用可能不如BRAF、RAS突變的作用顯著。

2.HER-2擴增在抗EGFR抗體耐藥中的作用

盡管目前僅建議根據RAS狀態判斷患者是否抗EGFR抗體耐藥，一些研究發現HER-2擴增同樣與抗EGFR抗體耐藥的發生密切相關。Berotti等[7] 通過分析mCRC患者異種移植模型產生的數據發現HER-2擴增是西妥昔單抗療效的負向預測因子。Raghav的研究團隊分析了HER-2擴增在RAS和BRAF野生型mCRC患者EGFR靶向治療中的影響。研究人員發現HER-2擴增組與未擴增組相比中位PFS明顯縮短。Sartore-Bianchi等[8]在1485例KRAS 2號外顯子野生型mCRC患者中，根據Heracles診斷標準篩選出100例HER-2陽性患者，數據應用回歸建模策略來確定預測因素。結果顯示，接受抗EGFR藥物治療的HER-2陽性患者較HER-2陰性患者均顯示較差的PFS。

這些實驗和臨床研究結果表明，在一些結直腸癌患者中，HER-2擴增激活EGFR抵抗，導致患者抗EGFR治療的療效大打折扣。這可能影響患者最佳治療方案的選擇。然而，這些數據來源于回顧性分析，需要進一步的前瞻性臨床研究進行驗證。

3.HER-2作為靶點在CRC患者治療中的探索

早期研究探索了化療聯合曲妥珠單抗在HER-2陽性結直腸癌患者中的療效，但由于缺乏嚴格的患者入選標準以及結直腸癌特異性的HER-2陽性標準，其研究結果對于臨床治療的指導作用甚微。基于mCRC患者腫瘤細胞構建異種移植模型的臨床前研究，Bertotti的團隊將HER-2擴增確定為對西妥昔單耐藥CRC患者的有效治療靶點[7， 9]。Kavuri的團隊發現異種移植模型的mCRC腫瘤對曲妥珠單抗聯合拉帕替尼雙重靶向治療敏感，卻對其中任一種藥物不敏感[10]。這些臨床前研究對后續針對HER-2靶向治療的臨床實驗奠定了基礎。

3.1曲妥珠單抗+拉帕替尼

HERACLS-A研究曲妥珠單抗+拉帕替尼對KRAS 2號外顯子（12、13密碼子）野生型、HER-2陽性mCRC患者的療效。根據研究團隊2020年公布的長期隨訪數據，共35例患者納入研究并接受曲妥珠單抗和拉帕替尼治療。中位PFS為4.7月。中位OS為10.0月。1例長期維持CR狀態長達7年。聯合方案在接受大量預處理的人群中耐受性良好，沒有4、5級不良反應。HERACLES-A實驗的結果顯示曲妥珠單抗和拉帕替尼聯合使用對難治性HER-2陽性、KRAS野生型mCRC患者有效。

4.2曲妥珠單抗+帕妥珠單抗

MyPathWay是一項多中心、多隊列的籃子試驗。研究報道了曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的組合在HER-2擴增mCRC患者中的療效[11]。所有患者中位PFS為2.9個月，中位OS為11.5個月;KRAS野生型患者中位PFS為5.3月，中位OS為14月。在該試驗中57例HER-2擴增的mCRC患者中有13例存在KRAS突變。有客觀反應的患者比例只有8%，而野生型KRAS患者中有客觀反應的占40%。這表明該方案表現出良好的抗腫瘤活性，并且KRAS野生型mCRC患者更能從該治療方案中獲益。

4.總結與展望

將HER-2靶向治療的臨床應用從乳腺癌擴展到結直腸癌是一個前景廣闊的研究領域。盡管仍缺乏III期試驗研究結果的支持，許多I、II期試驗展示了一些藥物針對HER-2陽性轉移性結直腸癌表現出良好療效。今年HERACLES-A試驗公布近7年的長期隨訪結果顯示曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的可觀安全性和抗腫瘤活性，這為患者戰勝轉移性結直腸癌帶來了希望。然而，并不是所有HER-2陽性結直腸癌患者都能從治療中獲益。在精準治療的大時代下，迫切需要臨床醫生精確的選擇接受HER-2靶向治療的患者。

參考文獻

[1] Bray F， Ferlay J， Soerjomataram I， et al. Global cancer statistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA： a cancer journal for clinicians， 2018， 68（6）： 394-424.

[2] Burgering B M， Coffer P J. Protein kinase B （c-Akt） in phosphatidylinositol-3-OH kinase signal transduction [J]. Nature， 1995， 376（6541）： 599-602.

[3] Conradi L C， Styczen H， Sprenger T， et al. Frequency of HER-2 positivity in rectal cancer and prognosis [J]. The American journal of surgical pathology， 2013， 37（4）： 522-31.

[4] Zhang X， Wu J， Wang L， et al. HER2 and BRAF mutation in colorectal cancer patients： a retrospective study in Eastern China [J]. PeerJ， 2020， 8： e8602.

[5] Richman S D， Southward K， Chambers P， et al. HER2 overexpression and amplification as a potential therapeutic target in colorectal cancer： analysis of 3256 patients enrolled in the QUASAR， FOCUS and PICCOLO colorectal cancer trials [J]. The Journal of pathology， 2016， 238（4）： 562-70.

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[7] Bertotti A， Migliardi G， Galimi F， et al. A molecularly annotated platform of patient-derived xenografts （"xenopatients"） identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer [J]. Cancer discovery， 2011， 1（6）： 508-23.

[8] Sartore-Bianchi A， Amatu A， Porcu L， et al. HER2 Positivity Predicts Unresponsiveness to EGFR-Targeted Treatment in Metastatic Colorectal Cancer [J]. The oncologist， 2019， 24（10）： 1395-402.

[9] Bertotti A， Papp E， Jones S， et al. The genomic landscape of response to EGFR blockade in colorectal cancer [J]. Nature， 2015， 526（7572）： 263-7.

[10] Kavuri S M， Jain N， Galimi F， et al. HER2 activating mutations are targets for colorectal cancer treatment [J]. Cancer discovery， 2015， 5（8）： 832-41.

[11] Meric-Bernstam F， Hurwitz H， Raghav K P S， et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer （MyPathway）： an updated report from a multicentre， open-label， phase 2a， multiple basket study [J]. Lancet Oncol， 2019， 20（4）： 518-30.

1.川北醫學院（四川南充 637000）;2.川北醫學院附屬醫院 （四川南充 637000）