腦膠質瘤治療策略進展

摘要：腦膠質瘤是常見腦部腫瘤，其惡性程度高，浸潤性強，患者發現時已經處于晚期，預后差，治療難度大，復發率高。隨著生物技術的發展，對于腦膠質瘤的治療也從最初的手術切除、放射療法、化療發展到現在的免疫治療、基因治療，干細胞治療等方法用于治療腦膠質瘤。本文將對腦膠質瘤目前的治療進展情況進行簡單的介紹。

關鍵詞：腦膠質瘤;放射療法;免疫治療;基因治療

【中圖分類號】R246.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）05-083-04

[Abstract] Glioma is the most common primary tumor. It is characterized by high degree of malignancy， infiltration growth， poor prognosis， difficulty in treatment， and high recurrence. With the development of biotechnology， the treatment of glioma has developed from surgical resection， radiotherapy and chemotherapy to immunotherapy， gene therapy， stem cell therapy and so on. In this work， the process in glioma therapy is introduced briefly.

[Key words] glioma;radiation therapy ;immunotherapy; gene therapy

1.前言

癌癥是嚴重威脅人類健康的疾病，而對于癌癥的治療也是困擾了科學家很多年，癌癥毫無疑問是當前醫學界的研究難題。腦膠質瘤是來自神經細胞的腫瘤，是中樞神經系統最常見的原發性腫瘤，在所有腦腫瘤中的占比高達 50%～60%，美國每年診斷出的22850例成人惡性原發性腦瘤病例中就有大約70%是惡性腦膠質瘤[1-4]，發病率逐年上升。由于膠質瘤常常呈浸潤性生長，加之顱內解剖結構和中樞神經系統的復雜性，使得手術根治性切除治療十分困難，且因為血腦屏障的作用，大部分化療藥在瘤區達到有效血藥濃度的能力不足，療效欠佳，然而普通的放射治療也無法實現根治性治療，因為其本身受有效性和放射性損傷的限制，因此，在臨床上膠質瘤具有難治性、高復發性、高致死性的特點。

根據細胞異型性和異質性等細胞形態學，WHO將膠質瘤分為I-IV級，其中III、IV級為惡性膠質瘤[2]。其中IV級的膠質母細胞瘤（GBM）作為一種惡性程度最高的腦瘤，極易復發，且GBM患者平均生存周期只有12-15個月，5年生存率低于5%，已被視為最致命的腦瘤之一[5]。隨著生物技術的不斷發展，對于腦膠質瘤的治療也從最初的手術治療，到放化療，再到靶向治療，免疫治療，人類跟腦膠質瘤的斗爭還在持續發生。本文主要根據目前的幾種治療手段，對腦膠質瘤目前的治療進展狀況進行簡單的介紹。

2.放化療法

手術治療作為腦膠質瘤的主要治療手段，單純的手術切除并沒有辦法達到完全切除，而且極易復發。單一的手術切除治療的5年生存率小于25%[6]。由于放射技術的發展，術后結合放療也被普遍用于腦膠質瘤的治療，且療效也有了相應的提高。

目前主要的放療方法包括常規外照射（EBRT），三維適形放療及適形調強放療。其中EBRT是目前最常用、最有效、最安全的治療腦膠質瘤方法，主要用于單純放射治療或術后2至4周治療，對計量有要求。另放射部位對療效有較大影響，研究顯示術后局部放療比全腦放療生存率有明顯優勢[7]。近年來，局部輔助放療技術興起，逐漸取代了全腦放療，并改進了在放射增敏劑的應用、放射劑量和放射時間間隔，以期優化放療效果，且抑制腫瘤進展。而三維適形放療及適形調強放療治療劑量，即使將靶區局部劑量提高至90Gy，對高分級膠質瘤病人的生存率都沒有明顯提升。所以，簡單地增加放療劑量可能并不是增加療效的好辦法，而且還會帶來更加嚴重的不良反應。因此，目前研究的重點在于在高分級膠質瘤中放射治療中要利用精確放療以保護正常腦組織，進行局部放射治療，并進一步尋找最佳劑量和正常組織的耐受性，以期提高療效。

研究表明，化療可以延長腦膠質瘤患者的生存期，但是血腦屏障的阻礙使得藥物難以到達腫瘤內部，故而靶向性的缺失也就增加了化療藥物的毒性。目前治療腦膠質瘤最有效的藥物為二代烷化劑替莫唑胺（TMZ），口服易吸收，能透過血腦屏障，生物利用度高。有報道表示，手術切除術后結合放療及TMZ化療與單純化療相比能提高生存率，但是隨著腫瘤惡性程度的增加，術后治療愈加困難，放化療結合治療就沒有顯著優勢了，即膠質瘤的病理分級嚴重制約了病人的預后，應該根據腫瘤分級采取不同的腦膠質瘤治療方案[8]。目前研究發現，激素、抗生素、鉑類化合物以及酶抑制劑等在殺死腫瘤細胞上都有作用，因此可以將它們作為新型藥物加以開發、治療或者輔助治療癌癥。由于腫瘤對化療藥耐受的特性也很大程度上阻礙了化療藥的效果，因此急需設計新的治療策略減低毒性，達到治療效果。

有研究報道將納米技術和化療藥物相結合的策略能增加化療藥透過血腦屏障的能力，減低毒副作用。利用甲氧基聚乙二醇-聚己內酯（MPEG-PCL）制備的阿霉素，厚樸醇雙載系統能自組裝形成膠束，疏水性的PCL鏈段在內部形成內核，將疏水的紫杉醇進行包裝，在降低了阿霉素的毒性的同時，能將紫杉醇這種受疏水性限制的抗癌藥物裝載起來，在裸鼠和斑馬魚模型中展現出良好的腦膠質瘤治療效果[9]。另有研究制備了芥子酸-聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷膽堿（PMPC）-替莫唑胺納米粒，用于增加血腦屏障透過性治療腦膠質瘤，結果顯示鈣治療系統能導致腫瘤部位細胞的凋亡，且芥子酸這種新型配體為藥物經靜脈注射遞送至腦部提供了強有力的治療方式[10]。

3.靶向治療

放化療的無選擇性讓腦膠質瘤的治療如其他癌癥一樣副作用很大，膠質瘤對射線不敏感又對化療藥耐藥的特征大大限制了傳統治療的治療效果。

惡性腫瘤的分子靶向治療是近些年根據腫瘤的分子病理學特征提出的新的腫瘤治療理念，指在分子水平上針對明確的致癌位點或特異性的靶點，設計相應的靶向藥物，特異性地與靶點結合，抑制腫瘤細胞的生長，同時不會影響腫瘤周圍的正常組織的治療手段。

分子靶向治療的發展將人們的視線轉移到腦膠質瘤的特殊傳導通路上的特殊分子，并利用適當的分子配體或抗體進行結合，殺滅腦膠質瘤細胞。常用的分子通路包括：RAS通路，細胞因子相關通路，p53通路，PI3K/AKT通路，腫瘤轉移侵襲相關通路等。這些通路都具有很大潛力發展成為有效的治療策略[11]。

Fan等[12]將mTOR激酶抑制劑（TORKi）和雷帕霉素結合制備了RapaLink-1用于腦膠質瘤的治療，作者發現RapaLink-1和雷帕霉素比單一的TORKi而言作用更加持久，同時將RapaLink-1和FKBP12連用能增加RapaLink-1的累積，RapaLink-1比雷帕霉素和TORKi能更有效的阻斷腫瘤進程。RapaLink-1-FKBP12復合物能同時結合FRB結構域和mTORC1激酶結構域，此性質可進一步增加作用力和穩定性，從而提高有效性。

尼妥珠單抗是第一個靶向表皮生長因子（EGFR）的單抗藥物，可以阻斷由EGFR介導的下游信號通路，Wang等[13]報道在臨床II期研究中，23例EGFR陽性的患者，在用尼妥珠單抗聯合化療治療后，中位無進展生存期為比單獨放化療患者相比延長3個月。

最近有研究表示，可以通過協同抑制細胞自噬和酪氨酸激酶活性增強神經膠質瘤治療[14]。自噬是可以重新引起多種腫瘤細胞耐藥的細胞保護機制，作者將有膠質瘤殺傷效果的羥氯喹和激酶抑制劑ZD6474共同裝載在由多肽R6dGR修飾的脂質體中，試驗結果表明ZD6474/HCQ-R6dGR-Lip復合物比起沒有加羥氯喹的脂質體能增加荷瘤小鼠1.2倍的中位生存期。

隨著腦膠質瘤分子信號通路和特異性靶點的不斷認識和發現，相信會有更多的靶點被開發、應用于膠質瘤藥物的開發。

4.免疫治療

免疫療法是一種在腫瘤微環境中，特異的增強免疫系統對腫瘤細胞免疫反應的治療策略，近年在治療實體腫瘤取得巨大成功。通過操縱和活化細胞毒性T細胞，免疫治療在特定的臨床環境下對減少與癌癥相關的發病率和死亡率有著顯著的影響。免疫治療正在為診斷及治療復發性高級別膠質瘤進行臨床測試。目前腦膠質瘤的免疫治療制劑包括抗體藥、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）、多肽疫苗、樹突細胞疫苗、溶瘤病毒、檢查點阻斷抑制劑等[15]。

近年來，多靶點個性化癌癥疫苗正測試用于更廣泛的患者提升臨床有效性，兩例臨床試驗正在評估從熱休克蛋白衍生的疫苗的作用效果，熱休克蛋白是病人自身腫瘤裂解物中純化的肽復合物（NCT01814813，NCT03018288）。同時臨床試驗NCT03018288中包括一組接受抗體介導的PD1阻斷治療的患者，以評價這兩種治療策略是否具有協同作用。樹突狀細胞（DC）疫苗一直是免疫治療研究的熱點，疫苗ICT-107目前已進入臨床III期試驗，而疫苗DCVax?-L也已進入臨床III期，并且在臨床I、II中表現出優異的安全及有效性[16]。DC疫苗在延長患者的總生存期和增加無進展生存期方面有一定的應用前景。

CAR-T細胞療法也因其在白血病治療上的出色表現受到關注，現在也有研究者將CAR-T運用于治療腦膠質瘤。試驗NCT02209376運用T細胞來識別腦膠質瘤中的EGFR的突變片段EGFRvIII，所有患者在輸注7-10天后出現了CAR-T擴展跡象，5名患者發現存在CAR-T細胞[17]。此外，一位腦膠質瘤復發患者用CAR-T細胞進行治療后，在腦脊液中有持續的免疫浸潤，病情緩解了7.5個月[18]。雖然報道CAR-T確實在某些時候對腦膠質瘤的治療是有效的，但是CAR-T技術的療效還是需要做進一步的探索。

腫瘤免疫治療前途光明且療效突出，雖然推動了預后標志物的探索與精準醫 療的進程，但是獲益人群有限，亟待精準治療。在免疫治療方案的制定上，應該重視患者個體化差異，制定個性化免疫治療。并且由于中樞神經系統缺乏免疫器官，血-腦脊液屏障對腫瘤細胞的保護作用等原因，腦膠質瘤的免疫治療仍面臨重重挑戰，將需進一步探索。

5.基因治療

基因治療是指將外源基因或者基因編輯系統導入靶細胞或者組織，以糾正或補償基因缺陷和異常，達到治療目的的技術[6]。基因治療作為過去20年間新型有效的治療腦膠質瘤的手段，已被廣泛用于臨床前試驗及臨床試驗。常用的基因治療包括miRNA介導的基因沉默技術，自殺基因治療，免疫基因治療，抑癌基因治療，抗血管生成因子治療等。基因治療常用的基因載體可以分為病毒載體和非病毒載體，病毒載體例如腺病毒，感染效率高;非病毒基因例如殼聚糖等，價格低廉[19]。

抑癌基因是對癌癥發生有阻礙作用的基因，負責抑制細胞的不正常增殖及遷移，同時對細胞的生長周期和細胞狀態進行調控。腫瘤的產生一部分原因就是抑癌基因發生突變或是丟失，導致機體無法調控細胞的生長周期。TP53、PTEN和CDKN2A等基因在大多數腦膠質瘤患者細胞中都有突變或者缺失，其中p53是研究最多的抑癌基因，可修復損傷的DNA，誘導細胞凋亡。早在1996年，有研究顯示將突變的p53基因用野生型p53基因替換之后，裸鼠試驗結果顯示體外轉染野生型p53能抑制腦膠質瘤的發生[20]。

腫瘤的快速生長常常導致腫瘤低氧狀態，從而促進血小板源生長因子（PDGF）、血管內皮生長因子（VEGF）等血管活性因子的產生，進而誘導血管生成，促進腫瘤生長，是抑制腫瘤血管生成最重要的靶點，貝伐單抗是針對VEGF的單克隆抗體[20]。有臨床試驗表明，利用VEGF拮抗劑可以延長腦膠質瘤患者的無進展生存期，但總體生存率并沒有得到明顯提高[21]。并且患者本身的腫瘤中還存在異質性，不同亞型之間的預后也存在差異，估要想做到個體化治療，必須先了解患者的基因亞型。

目前，相關研究針對腦膠質瘤的基因治療主要還是傾向利用納米技術采用非病毒基因載體結合CRISPR/CAS9基因編輯技術，利用該編輯系統，可以對腦膠質瘤中的特定基因或者多個進行精準編輯，探討其功能及調節機制，也可以對突變位點進行修復，還可以進行藥物篩選，為腦膠質瘤的綜合治療提供幫助，為開發新藥提供理論基礎，對膠質瘤基因中對腫瘤細胞增殖，遷移有促進作用的基因進行敲除，相關工作正在進行當中，希望能找到治療膠質瘤的有效策略。

6.干細胞治療

隨著腦膠質瘤研究的逐漸深入，干細胞治療概念也被用于腦膠質瘤的治療中。干細胞是一類具有自我復制能力的全能細胞，能在一定條件下分化成多種祖細胞乃至分化下游的成熟細胞。有文章指出骨髓間充質干細胞（BM-MSC）也可以用于膠質瘤的治療[22]。另有研究報道，體內實驗證明，運用誘導性神經干細胞（iNSC）不會形成畸胎瘤，且因為iNCS能向腫瘤細胞部位遷徙，對GBM具有親和力，同時釋放出抑癌物質，可用于個體化的細胞移植，治療中樞神經系統腫瘤。Chakraborty等從皮膚成纖維細胞中誘導出iNCSs，轉入膠質瘤起特異性殺死腫瘤細胞作用，將iNSCs注射到GBM小鼠模型的與瘤體同側大腦半球時，能抑制腫瘤生長，動物生存期延長，將iNSCs注射到腫瘤對側大腦半球內，此現象仍存在，此外作者還發現iNSCs能遷移到載瘤一側大腦中去攻擊膠質瘤細胞[23]。這個特性也許能將iNSCs作為藥物遞送到載體運用于腦膠質瘤的治療。

7.總結

目前腦膠質瘤的治療主要還是以外科手術為主輔以放化療的方式常見，但是這樣的治療方式已經被證實預后差，腫瘤易復發。隨著分子生物學、干細胞等學科知識的迅猛發展，轉化醫學的概念不斷深入，各種創新的治療方案也在膠質瘤治療中起著重要的作用。但是尚沒有完美的治療策略用以針對膠質瘤的治療，在看到新技術發展的同時，我們也不能忽視其中存在的弊端。要研發更高效的治療方案，不斷創新治療技術，探究癌癥本質。從一開始的不治之癥，到后來首例白血病被成功治愈，癌癥似乎變得不再可怕，但是要想真正“治愈”癌癥，還需要人類在“抗癌”這條路上不斷奮斗。

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作者簡介：鄧謙亦，女，漢，1993年11月生，四川南充人，碩士研究生，學生（西南民族大學青藏高原研究院、遺傳學、2018級），研究方向：分子遺傳學與基因工程。

西南民族大學，四川 成都 610064