姜黃素抑制腫瘤增殖和轉移作用機制的研究進展

何英蒙 郭璞

摘要：近年來，姜黃素在抗腫瘤增殖和轉移中的作用及其機制得到了國內外大量學者的關注。研究發現其可通過抑制血管生成、下調MMPs蛋白表達以及抑制NF-κB、TGF-β1、Wnt-β-catenin等信號通路來抑制腫瘤的增值與轉移。但缺少對這方面的系統性的總結。本對姜黃素抗腫瘤增殖和轉移的相關機制進行綜述，希望為姜黃素在抗腫瘤方面的研究提供新思路。

關鍵詞：姜黃素;姜黃素衍生物;腫瘤;增殖與轉移;相關機制

【中圖分類號】R246.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）05-079-02

近年來，腫瘤的發病率和死亡率逐年上升，已經嚴重威脅到人類的生命和健康。然而，大多數癌癥的死亡是由轉移形成的繼發性腫瘤引起的而非原發腫瘤。研究顯示，在腫瘤患者中只有不到10%的人死于原位腫瘤，約有90%患者死于腫瘤的轉移[1]。大量關于姜黃素的抗腫瘤作用及機制研究證明，姜黃素能夠有效抑制多種腫瘤細胞的增殖和轉移，且具有毒副作用小的優點，已被美國國立腫瘤研究所列為第3代癌化學預防藥物[1]。本文對姜黃素抑制腫瘤增殖與轉移的相關機制進行綜述，以期為腫瘤轉移治療提供新的思路。

1 抑制血管生成

惡性實體腫瘤發生、發展、復發和轉移均離不開血管生成。腫瘤血管生成由多種細胞參與并受多種細胞因子的動態調節。腫瘤生長時，血管生成促進因子被激活，促使血管大量生成。因此，可通過抑制血管新生達到抑制腫瘤增殖和轉移的目的。在促進惡性腫瘤血管生成的諸多因素中，血管內皮細胞生長因子（VEGF）與血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）構成的信號通路發揮著不可替代的作用，阻斷該信號通路已成為腫瘤抗血管治療的主要方法之一[2]。有研究證明，姜黃素可阻斷VEGF/VEGFR信號傳導，從而有效抑制血管生成。徐步遠等[3]發現皮下接種Lewis肺癌細胞的小鼠，給予姜黃素治療后腫瘤體積與質量明顯減少，且VEGF的表達顯著減少，血管生成抑制素（endostatin）蛋白的表達明顯增加。王智杰等[4]發現姜黃素能抑制VEGF對HaCaT細胞的促增殖作用，促進HaCaT細胞凋亡。此外，研究證明姜黃素能通過下調宮頸癌細胞中的VEGF-C和VEGFR-3蛋白的表達來抑制其血管生成和淋巴轉移[5]。因此，姜黃素抑制腫瘤細胞轉移到其他組織或器官的作用，可能與其下調VEGF蛋白表達，或上調Endostain蛋白表達，從而減少血管生成有關。

2 減少細胞外基質和基底膜的降解

腫瘤細胞在侵襲與轉移的過程中，必須穿過許多細胞屏障，如基底膜和細胞外基質，而基質金屬蛋白酶（MMPs）可以特異性地降解基底膜和細胞外基質的主要成分，并通過調節細胞黏附，參與腫瘤在體內的轉移和擴散[6]。因此，許多腫瘤會表達出高水平的MMPs。研究發現經姜黃素處理的肝癌HepG2細胞和肺癌細胞中的MMP-2、MMP-9蛋白表達均減少[7]，且姜黃素可通過抑制MMP-9蛋白的表達，降低乳腺癌MDA-MB-231細胞的增殖與侵襲并誘導其凋亡[6]。因此，姜黃素可通過抑制癌細胞中MMPs的表達，減少基底膜和細胞外基質的降解，從而抑制腫瘤細胞向其他組織和器官轉移。

3 抑制NF-κB信號通路

在絕大多數正常細胞中NF-κB介導的信號通路處于靜息狀態，而在腫瘤細胞中NF-κB持續激活，調控腫瘤細胞的無限增殖、侵襲和轉移等過程。腫瘤細胞中的NF-κB信號通路異常激活時，可通過促進腫瘤血管生成，誘導細胞外基質的降解，抑制細胞凋亡，進而促使腫瘤細胞無限增殖和擴散。因此，NF-κB抑制劑的研發成為了人類治療腫瘤的重要方向。研究發現姜黃素能通過抑制NF-κB信號通路的激活，顯著抑制乳腺癌細胞的上皮-間充質轉化（EMT）和人肝癌HepG2細胞的增殖[8，9]。NF-κB處于整個癌癥發生、發展、轉移的上游通路，調節腫瘤發生與發展的多各環節，抑制NF-κB的激活在腫瘤治療中起著至關重要的作用。

4 抑制轉化生長因子β1（TGF-β1）信號通路

所有的生物體都含有上皮細胞和間質細胞，許多情況下兩種細胞會通過相互轉換以完成特定的生物活動。越來越多的研究顯示，EMT的功能在一些腫瘤細胞浸潤和轉移過程中起到關鍵作用，而TGF-β1被認為是誘導EMT的經典途徑，TGF-β攜帶的信號通過Smad蛋白傳導至細胞核。研究發現姜黃素能夠通過下調Smad2，抑制TGF-β誘導肝癌[10]、膠質瘤細胞U87[11]的EMT，從而抑制腫瘤細胞的轉移。

5 抑制Wnt-β-catenin信號通路

大量研究發現，腫瘤細胞的發生、發展、侵襲和轉移與Wnt-β-catenin的異常表達和激活有關。其中Wnt是與腫瘤細胞生長分化相關的一類分泌型糖蛋白;β-catenin是一種與腫瘤增殖和轉移相關的多功能蛋白質，是Wnt信號通路中最為關鍵的通道傳遞分子，受到Wnt通路的調控[12]。與NF-κB相似，Wnt信號通路通常在正常成熟的細胞中處于關閉狀態，而在腫瘤細胞中則表現為持續激活。Wnt信號通路的持續激活會抑制β-catenin的降解，從而使細胞內游離的β-catenin增加，導致與腫瘤增殖轉移相關基因的異常表達[13]。已有研究證實，姜黃素可通過抑制Wnt-β-catenin信號通路的激活來抑制髓母細胞瘤的增殖和血管生成，抑制人胰腺癌SW1990細胞的增殖以及結腸癌細胞的EMT[12-15]。

綜上，姜黃素抑制腫瘤細胞的增殖與轉移的其作用機制可能與抑制血管生成;下調MMPs蛋白表達，減少細胞外基質和基底膜降解;以及抑制NF-κB、TGF-β1、Wnt-β-catenin等信號通路的激活有關。

但目前對于姜黃素的研究大部分都集中在對體外培養的腫瘤細胞的作用研究，僅有的少數體內研究的腫瘤模型多數皮下接種，缺乏原位接種的腫瘤模型以及臨床試驗研究，并且目前對于其作用機制的認識尚不全面，還需要進一步的深入研究，才能充分發揮其藥理作用。

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1.西南醫科大學附屬中醫醫院，四川，瀘州，646000;2.西南醫科大學附屬醫院，四川，瀘州646000