細胞凋亡的分子機制以及對癌癥和衰老的影響

摘要：細胞凋亡（Cell apoptosis）是一個主動地死亡過程，是最基本的機制，功能上又被稱為程序性死亡（programmed cell death， PCD）。細胞凋亡具有多種凋亡機制，文章簡單介紹了細胞凋亡的一些機制。還簡單綜述細胞凋亡與癌癥、細胞老化的關系。細胞凋亡是腫瘤抑制機制的重要組成部分，因此研究細胞凋亡的機制對于治療相關疾病具有很重要的作用。

關鍵字：細胞凋亡、程序性死亡、癌癥、細胞老化

【中圖分類號】R246.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）05-015-03

Abstract： Apoptosis is an active process of death and is the most basic mechanism. Functionally， it is also called programmed death. There are many mechanisms of cell apoptosis. The article briefly introduces some of the mechanisms of cell apoptosis.. The relationship between apoptosis and cancer and cell aging is also briefly reviewed. Apoptosis is an important component of tumor suppressor mechanisms， so the mechanism of studying apoptosis plays an important role in the treatment of related diseases.

Keywords： apoptosis， programmed cell death， cancer， cell aging

1 細胞凋亡

1.1細胞凋亡的概念和特征

凋亡（Apoptosis）是細胞死亡的高度調控的過程，與細胞死亡的創傷性形式壞死不同，凋亡是為了犧牲特定細胞以獲得更大機體益處而做出合理而積極的決定，這是通常在多細胞生物中進行的正常生理過程。細胞凋亡以協調的方式賦予多細胞生物以優勢，從而使生物保持體內平衡并微調其生命周期1。細胞凋亡被認為是一個經過嚴格調控的能量依賴性過程，其特征在于特定的形態和生化特征，其中胱天蛋白酶的激活起著核心作用。死亡信號通過信號通路傳遞，最終導致負責執行細胞破壞的廣田蛋白酶的激活2。外部和內部刺激與外部和內部的細胞凋亡相結合，都可以引發細胞凋亡。

細胞凋亡對多細胞生物和研究人員的重要性可以從與凋亡相關的各種生物學反應和變化中推斷出來，例如胚胎發育，細胞更新和更新以及外部誘導的細胞死亡（化學物質，放射線等）。在生物醫學領域中，凋亡的一種被廣泛利用的功能是響應于外在應用的誘導凋亡的刺激物，例如小分子藥物，消滅癌細胞。隨著細胞凋亡成為研究的熱點，細胞凋亡的深遠治療潛力使研究人員能夠開發出有希望的治療解決方案，著眼于異常細胞的自愿死亡。多種利用細胞凋亡的藥物和療法已被證明對疾病有效。大量的資金和研究工作被投入到基于細胞凋亡的研究和臨床試驗中3。

1.2 細胞凋亡的生理學意義

細胞凋亡同細胞的生長、分化一樣，屬于最基本的細胞學事件或過程。細胞凋亡是動物生命過程中不可缺少的組成部分，正常的生命體一方面通過細胞分裂來產生新的細胞，一方面又通過程序性細胞死亡來清除“無用”的細胞，當這種程序發生紊亂時，就會發生相關的疾病。其中壞死就是一種主動的可控的程序性細胞死亡4，自噬細胞死亡（Autophagic PCD）是另一種程序性細胞死亡存在形式5，細胞凋亡是生理意義較大的一種程序性細胞死亡形式。細胞凋亡在生長發育中主要表現為組織器官形成、不必要的器官結構的消除、細胞數量的控制以及產生沒有細胞器官的分化細胞（如某些上皮細胞、晶狀體上皮細胞和哺乳動物的紅細胞），都可以通過細胞凋亡來實現6。

然而，大量細胞凋亡如果無恰當的激活或抑制還會引發多種疾病，即細胞凋亡的失調。研究表明，細胞凋亡太慢和細胞存活量增加會引起癌癥、自身免疫病、某些病毒?。ㄈ缍徊《尽捳畈《荆⒔Y腸息肉等相關疾病的產生7;細胞過度凋亡會引起AIDS、神經退行性疾病、血細胞疾?。ㄈ纾涸偕系K性貧血、骨髓增生異常綜合癥）、心肌梗死、骨組織疾病等有關疾病8。研究還發現，細胞的凋亡與腫瘤和器官移植息息相關，腫瘤的發生并不是因為細胞生長過快，而是因為細胞死亡太慢，細胞凋亡受阻造成不平衡的結果9。

細胞凋亡是一個復雜的過程，被認為是細胞死亡最重要的形式，其分子通路是眾所皆知的。細胞凋亡機制的識別也是至關重要的，它有助于理解功能失調的細胞凋亡導致的疾病的發病機制。換一句話說，這可能有助于開發針對特定凋亡途徑或基因的新藥10。在哺乳動物中，有兩種主要的凋亡途徑，即外源途徑，又稱死亡受體介導的途徑，還有一種是內源途徑，又叫線粒體介導的途徑11。此外還有一些其它不太為人所知的胱天蛋白酶激活途徑，包括胱天蛋白酶-12或胱天蛋白酶-2在內質網應激激活的凋亡中的引發作用 11。

2細胞凋亡與衰老

衰老是進化過程中不可避免的現象，幾乎所有的生物體都存在這種現象。這一過程可能出現在原線粒體與原真核細胞內共生之前，因此早在多細胞生物出現之前，似乎所有不對稱分裂的生物體都會發生老化。如大腸桿菌的分裂是不對稱的：母體細胞繼承了細胞和“子”細胞通過新合成部分的遺傳而恢復活力12，這被稱為復制老化，在復制老化過程中，繼承了較老組分的細胞生長更慢，分裂更少，死亡率更高。大腸桿菌的衰老可能是由不對稱遺傳的蛋白質聚集體引起的13。

相關例子表明，在真核生物中，衰老會誘導細胞凋亡。在酵母中也會發生復制老化，這是一種單細胞真核生物，在老化細胞中可以觀察到蛋白質聚集14。衰老細胞的凋亡機制在酵母和細菌中略有不同;老酵母細胞通常是細胞凋亡的專家，在酵母中，剔除促凋亡因子可以延長壽命。細胞凋亡和多肽的大量積累在動物細胞衰老過程中起著重要作用，包括人體在內。幾種老化的相關病理學是由可以誘導病理性細胞凋亡的有毒蛋白質聚集體的積累引起的。 細胞凋亡似乎是一種非常普遍的衰老機制。一項經典研究表明線粒體DNA聚合酶γ（POLG）突變小鼠線粒體突變的積累能誘導不同組織中的細胞凋亡15，似乎這種細胞凋亡的誘導加速了動物的衰老。

3 癌癥與細胞凋亡

首次提出“癌癥”一詞的是西方醫學之父 Hippocrates16。癌癥的發生是由于細胞在基因水平上失去了對其生長的正常調控，使細胞異常增生與分化而導致的一種疾病17。根據前人研究18，癌癥主要分為以下幾大類，即惡性上皮腫瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤、中樞神經系統癌。治療癌癥目前最常用的方法主要包括手術、化療和放療。但化療和放療這兩個方法會產生嚴重的不良反應，并會在治療癌癥的過程中，逐漸對癌細胞產生治療耐受19。因此，找到一種新的方法治療癌癥是目前急需解決的問題，也是目前免疫藥理學的研究目標之一。

3.1 細胞凋亡對于癌癥影響

如前所述，細胞凋亡是一種主動的程序性死亡。細胞的凋亡與腫瘤和器官移植息息相關。腫瘤的發生并不是因為細胞生長過快，而是因為細胞死亡太慢，細胞凋亡受阻造成不平衡的結果。細胞凋亡受抑制或缺陷可能是腫瘤發生的機制之一，干預細胞凋亡程序已成為目前國內外治療腫瘤的研究熱點20， 21。

細胞凋亡的信號感受、整合和執行的相關分子異常都可能產生癌癥。許多文獻表明多種癌癥發生的共同表現為凋亡的抑制或減弱。因此細胞的凋亡對于治療癌癥扮演十分重要的作用，比如在許多治療癌癥的藥物中，藥物發揮作用主要是通過誘導細胞凋亡，在治療癌癥的過程，凋亡承擔了清除損傷細胞的功能。目前，誘導細胞凋亡成為了靶向治療的主要策略之一，主要手段是激活凋亡或者阻斷抑制凋亡的信號通路。通過對細胞凋亡的研究，對我們治療癌癥提供了很好的思路。

3.2癌癥，神經元衰老和細胞凋亡

神經退行性疾病是由神經細胞的衰老過程引起的22，有癌癥病史的患者患阿爾茨海默氏癥和帕金森病的風險降低。 這一觀察提出了一個問題，是否有一些機制將癌癥與神經元衰老聯系起來？

一種可能的解釋是基于癌癥和神經細胞代謝的差異。神經元中能量產生的主要模式是氧化呼吸，與癌癥相反。在早期病理學中神經退行性疾病產生的兩個重要因素是線粒體功能障礙和氧化應激。這些導致了“逆Warburg假說”的產生，根據該假設，線粒體呼吸的調節將補償病理性衰老期間發生的線粒體功能障礙22?！澳鎃arburg效應”也可以通過線粒體代謝與細胞凋亡之間的直接聯系來解釋23，其中增強的線粒體呼吸活性導致病理性細胞凋亡和神經元變性。

4結論

細胞凋亡過程是一種復雜的機制，它的凋亡世代伴隨著我們的祖先后代。對于凋亡的機制，我了解的還不完全。我知道線粒體在細胞凋亡過程中扮演著重要的角色，線粒體代謝，呼吸作用和細胞凋亡機制通過細胞色素c和參與線粒體呼吸的AIFs功能性連接。研究細胞凋亡的機制，對于治療許多疾病有著至關重要的作用。通過細胞的凋亡不僅可以在早期就發現癌癥，提高癌癥患者的存活率，還可以通過有道癌癥細胞死亡的方式來快速準確的治療癌癥，因此深入研究細胞凋亡的機制和生理學生理學意義成了現階段熱門的課題之一。在未來，我相信在眾多學者的刻苦專研中，以后對凋亡檢測方法的豐富，對凋亡的途徑和相關凋亡因子的完善，將會對認識和治療相關疾病提供更加行之有效的方法，從而產生全新的生物科技力量。

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作者簡介：譚虹（1995-），女，侗族，貴州省銅仁市，碩士研究生（西南民族大學青藏高原研究院、遺傳學、2018級、碩士），研究方向：分子生物學。

西南民族大學 青藏高原研究院，四川 成都 610041