白細胞介素6(IL6)通過激活JAK／STAT途徑在膽管癌組織中的表達及意義

宋盛瑤 徐劍

摘要：肝內(nèi)膽管癌（iCCA）在臨床上是僅次于 肝細胞癌（HCC）的第二大常見肝癌，膽管癌是一種缺乏早期診斷 的惡性腫瘤膽管癌對 化 療藥物和放 射治療的敏感度不是很高，因此 尋找惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲的生物學標記物對腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移的監(jiān)測具有重要的作用近年來，隨著技術(shù)的發(fā)展，對膽管癌分子發(fā)病機制的研究也更加深入，其中比較重要的是白細胞介素6（IL6） 和JAK/STAT途徑。本文探討白細胞介素6（IL6）通過激活JAK/STAT途徑在膽管癌組織中的表達及意義。

關(guān)鍵詞：白細胞介素6;JAK/STAT通路;膽管癌

【中圖分類號】R246.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2021）05-013-02

Abstract：intrahepatic cholangiocarcinoma （icca） is the second most common liver cancer after hepatocellular carcinoma （hcc）. cholangiocarcinoma is a malignant tumor lacking early diagnosis. cholangiocarcinoma is not very sensitive to chemotherapeutic drugs and radiotherapy. therefore， finding biological markers of metastasis and invasion plays an important role in monitoring tumor invasion and metastasis. in recent years， with the development of technology， the molecular pathogenesis of cholangiocarcinoma has been further studied， among which interleukin 6（il6） and jak/stat pathway are more important. This paper discusses the expression and significance of interleukin 6（il6） in cholangiocarcinoma by activating jak/stat pathway.

Keywords： interleukin 6; jak/stat pathway; cholangiocarcinoma

一、背景介紹

肝內(nèi)膽管癌（iCCA）在臨床上是僅次于 肝細胞癌（HCC）的第二大常見肝癌，占所有原發(fā)性肝惡性腫瘤的5%至10%，目前，iCCA起源于肝內(nèi)膽管細胞的惡性轉(zhuǎn)化，在解剖學上與肝外膽道癌（eCCA）（被稱為肝門周圍癌（pCCA）和遠端肝癌（dCCA）相區(qū)別[1]。肝內(nèi)膽管癌定義為位于第二級膽管近端的膽管癌;在肝內(nèi)和肝門部周圍膽管癌局限于第二級膽管和膽囊 管插入膽總管之間的區(qū)域;而遠端膽管癌則局限于膽囊管起點和 壺腹之間。大多數(shù)膽管癌是分化良好，中度和低分化的腺癌，很少遇到其他組織學亞型[2]。膽管癌對 化 療藥物和放 射治療的敏感度不是很高，目前我們尚沒有確實有 效的方法和手段對膽管癌未手術(shù)患者進行抗腫瘤治療，故這類患者生存率低、預 后極差。膽管癌是一種缺乏早期診斷 的惡性腫瘤。但是其發(fā)病機制仍很大程度上未知。早期 膽管癌一般無癥狀，并且通常在疾病晚 期階段被診 斷[3]。

二、白細胞介素6（IL6）

白細胞介素（IL）-6家族細胞因子是由IL-6、IL-11、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（CNTF）、白血病抑制因子（LIF）、奧司他丁M（OSM）、心肌營養(yǎng)素1（CT-1）、心肌營養(yǎng)素樣細胞因子（CLC）和IL-27組成的一組細胞因子。 它們被歸類為一個家族，因為每個細胞因子的受體復合物包含信號受體亞基gp130的兩個（IL-6和IL-11）或一個分子（所有其他細胞因子。 IL-6家族細胞因子參與調(diào)節(jié)肝臟急性期反應、B細胞刺激、調(diào)節(jié)和效應T細胞之間的平衡、代謝調(diào)節(jié)和許多神經(jīng)功能。[4] 阻斷IL-6家族細胞因子已被證明對自身免疫性疾病有益，但已觀察到細菌感染和代謝副作用。[5] IL-6是感染患者炎癥和創(chuàng)傷情況的主要介質(zhì)，在被阻斷后，IL-6可以通過 減少發(fā)燒和與其相關(guān)的細胞因子風暴。但是，IL-6還是參與傷口愈合或分化的多效性細胞因子，如果不受長期刺激，它可以產(chǎn)生有益的作用[6]。IL-6是一個二聚體，可與細胞膜上的IL-6Rα鏈（CD126，gp80）和六聚體復合物中的長信號鏈相互作用（“ IL-6經(jīng)典信號傳導”）。雖然配體-受體復合物不能直接轉(zhuǎn)導信號，但是可以轉(zhuǎn)導JAK家族的酪氨酸激酶（即JAK1，JAK2，TYK2）促進IL-6的信號轉(zhuǎn)導通過酪氨酸磷酸化的gp130的和其它重要的基板磷酸化。[7]其中，JAK激酶作用最重要的下游底物是STAT3酪氨酸磷酸化，導致分子平行二聚化并轉(zhuǎn)移到核或線粒體中。腫瘤抑制蛋白STAT1致癌性STAT3處于關(guān)鍵平衡狀態(tài)，該蛋白已被證明與CCA癌前病變中的炎癥程度有關(guān)。上皮細胞類型，還可以嗜中性粒細胞，巨噬細胞或淋巴細胞表達IL-6Rα。然而，IL-6也已顯示出可影響缺乏IL-6Rα的細胞。這種機制是由可溶性形式的IL-6Rα（sIL-6R）介導的，因此也被稱為IL-6反式信號轉(zhuǎn)導 [8]

三、白細胞介素6（IL6）與JAK/STAT途徑

衰老細胞經(jīng)歷特性表達式的變化，如IL-6。對應于癌基因誘導的衰老，IL-6被認為是導致細胞周期停滯在細胞自主方式，IL-6是JAK / STAT途徑中眾所周知的細胞因子激活劑，也是癌癥進展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。[9]像在許多細胞類型中一樣，在膽管上皮細胞中，IL-6與其受體結(jié)合，從而促進六聚體IL-6受體復合物的形成，其中g(shù)p130 作為突出的信 號鏈和JAK2的未來自身磷酸化。由于表觀遺傳沉默而缺乏JAK1的LNCaP細胞的研究表明，STAT3磷酸化明顯依賴于JAK2。JAK2還誘導STAT5的磷酸化和激活，這已在61%的遠處轉(zhuǎn)移性PCa中得到了證實。[10]STAT5的活化促進PCa細胞的遷移和侵襲，并增加PCa細胞的轉(zhuǎn)移形成。體內(nèi)實驗性轉(zhuǎn)移測定。[11]，JAK / STAT途徑可以被各種細胞因子和生長因子（例如白介素，干擾素和EGF家族成員）激活，這些因子與它們各自的跨膜受體結(jié)合。這些受體中某些的胞質(zhì)尾巴與Janus激酶（JAKs）相關(guān)，后者在配體誘導的受體構(gòu)象變化后被激活。然后，這些活化的JAK會磷酸化受體胞質(zhì)尾部上的酪氨酸殘基，為信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子家族（稱為STATs）創(chuàng)建?？课稽c。[10]與受體結(jié)合后，這些STAT被JAK磷酸化，被激活并形成二聚體，然后轉(zhuǎn)移到細胞核[11]。隨后，STAT二聚體識別并結(jié)合特定的啟動子序列以激活其靶基因的轉(zhuǎn)錄[12]，隨后激活癌癥基因的表達。

四、展望

膽管癌惡性程度較高，早期診斷率低下，加之膽管癌所在部位解剖結(jié)構(gòu)復雜，手術(shù)切除效果不佳常規(guī)的放化療治療效果也不是很理想，致使膽管癌的預后較差。因此，尋找高效的分子標志物，對于提升膽管癌總體療效、降低腫瘤致死率具有重要的臨床意義。希望今后有發(fā)現(xiàn)多的分子標志物應用于臨床中，應用于膽管癌的診療當中。

參考文獻

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[12]. Hirota， H.， et al.， Circulating interleukin-6 family cytokines and their receptors in patients with congestive heart failure. Heart Vessels， 2004. 19（5）： p. 237-41.

作者簡介：作者，宋盛瑤，1995.02 ，男，漢族，黑龍江雙鴨山人，碩士研究生，在讀研究生，研究方向：普外科方向。

通訊作者：徐劍，1969.12 ，男，漢族，黑龍江佳木斯人，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：普外科方向。

佳木斯大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江，佳木斯 154000