淺談運動、腦衰老與DNA甲基化的關系

王雨 張樹玲

【摘要】衰老是生物體必然的階段，引起一系列退行性變化，其中，學習記憶能力的下降是機體最高神經中樞—腦衰老的主要變化。適量運動可以提高學習記憶能力從而延緩腦衰老，而目前延緩基因衰老也可達到延緩衰老的目的。本文通過適量運動對腦衰老的作用機制及DNA甲基化對于腦衰老的作用機制的分析研究，進一步探討適量運動對于延緩基因衰老的作用，從而到達延緩腦衰老的問題。

【關鍵詞】運動;腦衰老;DNA甲基化;海馬;前額葉皮質

【中圖分類號】R745.1 ? 【文獻標識碼】A ? 【文章編號】2026-5328（2021）06-131-03

1.引言

隨著現代社會的發展、醫學的進步、社會醫療保障的完善，人類壽命不斷地延長，致使社會化人口老齡化趨勢日益增長。目前認為通過延緩基因衰老可能達到減緩細胞衰老進程，從而延緩機體退行性的過程，同時減少患有各種年齡相關疾病的機率[1]。而運動醫學領域中大量研究也證明適量運動能夠延緩衰老。適量運動是否通過延緩基因衰老的途徑而到達延緩機體衰老的目的？國內外文獻罕見報道。本文通過綜述運動與腦衰老、DNA甲基化與腦衰老的關系進而猜測運動對DNA甲基化的影響，為以后相關研究提供參考。

2.腦衰老及其生理學基礎

衰老是生物體必然的一種自然現象，是機體生理、病理過程和生化反應的復雜過程，是體內外各種綜合因素共同作用的結果，包括遺傳、環境、營養等因素[2]。機體的衰老主要表現為一系列的退行性變化，其中，腦作為機體的高級調節中樞，它的衰老主要玩表現為腦萎縮，其形態、結構及功能均發生改變，表現為神經元細胞及神經膠質細胞體積萎縮及其數量減少，神經細胞內脂褐素蓄積，突觸數量減少，影響突觸結構和功能完整性，使其接受和傳遞信息的能力降低，進而導致反應遲鈍、學習記憶、分析能力、判斷能力和推理能力等減退[3-4]。其中，認知能力受腦衰老影響最為嚴重[4]。而空間記憶能力的降低是腦衰老相關記憶損傷的另一表現[4]。

通過磁共振成像和正電子斷層掃描發現前額葉皮質與海馬腦區的活性的改變與腦衰老相關記憶的改變呈正相關[4]。前額葉皮質在大腦發揮調控執行功能中起重要作用，而注意力、學習記憶、抑制力、認知能力和決策能力均屬于執行能力的范疇。有研究表明，前額葉皮質是最容易受腦衰老影響的腦區之一，某種程度上記憶能力的下降的神經基礎在此處[5]。而海馬作為感覺整合中樞，接收大量的信息傳入并處理，聯系其他腦區，與已儲存信息核對，形成記憶[6]。其中，海馬齒狀回是受腦衰老影響最嚴重的區域[7]。

3.運動對腦衰老的影響

運動作為一種條件刺激，可以引起腦形態和功能的改善。運動醫學領域大量研究表明，適量有氧運動能夠延緩腦衰老的進程。

王貴振[8]等人通過應用4-PTT旱路迷宮觀察前額葉切除對沙鼠學習記憶的影響，發現前額葉在空間學習記憶中起重要作用。而研究海馬對于探究腦衰老的進程具有十分重要的意義，它是空間記憶的主要腦區[9]，而且對于記憶各種新知識起關鍵調節作用。謝敏等人利用8周游泳訓練提高大鼠空間學習記憶能力，伴有海馬和前額葉皮質cAMP含量及cAMP/cGAMP 比值的變化，揭示了運動促進學習記憶能力提高的可能機制[10]。

運動主要影響海馬的結構及其功能，大多數研究一般是運動對海馬區的神經元細胞的影響，運動對海馬區突觸和突觸可塑性的影響，運動對海馬神經遞質的影響，運動對神經發生的影響，運動增強了海馬的抗氧化能力等方面。Carro[11] 等人研究發現，適量運動能增強海馬神經元的活性，有效防止神經元丟失，對海馬神經元起一定的保護作用。劉濤等人通過6周游泳運動可以衰老大鼠學習能力，可能是上調NGF、P-Akt和Bcl-2表達，而下調Bax表達，進而減少海馬神經元的凋亡[12]。余茜等[13]對腦梗死大鼠通過網屏訓練器、滾籠訓練器及平衡訓練器訓練大鼠發現，運動組大鼠健側海馬突觸結構參數發生改變，包括海馬CA3區突觸界面曲率、PSD厚度和穿孔性突觸數量均明顯增加，進而改善空間學習記憶能力。同時，運動訓練還通過改善突觸素、mGluR1等水平而引起突觸傳遞的可塑性[14]。宿寶貴[15]等人通過水迷宮訓練發現，獲得空間辨別性學習記憶功能的大鼠海馬區的突觸素比對照組多。Chen[16]等研究發現中等強度體育訓練可以改善由于年齡增長造成的Syp水平的降低，進而增強海馬區突觸可塑性。徐波[17]等研究發現長期有氧運動提高了大鼠的學習記憶能力，增強了大鼠海馬、前額葉皮質等相關腦區的多巴胺代謝，提示對于大鼠學習記憶可能具有正向調控作用。6周跑臺訓練后，黨勝利[18]等發現衰老大鼠海馬、基底前腦及皮質的SOD活性明顯增高，MDA和NO含量明顯低于衰老組，學習記憶能力顯著提高。

4.DNA甲基化與腦衰老

目前認為通過延緩基因衰老可能達到減緩細胞衰老進程，從而延緩機體退行性的過程，同時減少患有各種年齡相關疾病的機率[1]。研究表明，表觀修飾在衰老進程中起關鍵作用，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化，這些修飾對于基因的表達具有十分重要的作用。其中，DNA甲基化是一種沒有改變基因的序列，卻調控基因功能發生變化的表觀遺傳學修飾方式[19]，具有調控基因的重要作用。

DNA甲基化的過程是在DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferase DNMTs） 的作用下，將一個甲基添加的胞嘧啶的5’-碳分子上，形成5-甲基化胞嘧啶（5-methylcytosine） 。DNA甲基化模式極其不穩定，機體營養、疾病、衰老等因素都可能影響DNA甲基化的發生水平。有研究證明，衰老動物中的DNA甲基化水平發生了變化，而大腦中DNA甲基化水平的變化，很可能會影響其學習記憶能力[20]。DNA 甲基化可以作為檢測衰老的生物標志[21]。尹慧等[22]析人類外周血白細胞中的基因組發現50歲以上組的5–mC含量較50歲以下組的含量低。證明衰老過程中基因組DNA甲基化水平普遍呈現降低的趨勢，但衰老細胞中的甲基化水平是不均等的，可能存在某些特定基因的啟動子區超甲基化現象[23]。王艷秋研究表明，腦癱的發生涉及大量甲基化位點表達異常，尤其是與免疫相關通路的基因甲基化存在異常[24]。目前，各種影響DNA甲基化的遺傳因素、環境因素已有深入而廣泛的研究。近些年，DNA甲基化水平對于衰老的影響成為生命科學領域的研究熱點之一。

5.運動對DNA甲基化的影響

機體內某些基因因發生甲基化后而轉錄沉默，進而使細胞發生退行性改變，甚至出現老年性疾病[23]。新研究發現，運動對2型糖尿病及肥胖癥相關基因甲基化水平產生影響[25]。Romi[26]等研究發現，6個月的運動使得人體皮下脂肪全基因組DNA甲基化模式發生變化，包括18個與肥胖和2型糖尿病相關的候選基因。楊風英和牛燕媚[27、28]等人研究發現，運動能改善組蛋白的修飾作用，進而可提高機體控制體重能力和增強對胰島素的敏感性。Gomez -Pinilla F[29]等人發現，運動降低了BDNF基因啟動子區DNA甲基化水平，增強了其基因的轉錄能力，提高了小鼠腦學習記憶及認知能力。有研究表明，運動訓練能夠引起肌肉功能關鍵基因甲基化狀態的改變，從而形成良好的表達模式以提高可訓練性[30]。Barres[31]等人經35min 強度為80%VO2max的有氧跑臺訓練后發現人體骨骼肌線粒體功能相關PGC-1 、PAR、PDK4及肌細胞特異增強子2A MEF2A 基因啟動子區域內發生了去甲基化的現象。流行病學研究表明，237名女性經過長期太極拳訓練與263名無訓練女性相比，前者基因組中有6名隨年齡增長DNA甲基化狀態顯著降低[32]。

6.展望

運動作為一種外源性的良好刺激，可以引起腦形態和功能的改善，主要影響前額葉皮質和海馬的結構、功能，進而延緩腦衰老。通過上文提示，運動也可以在某種程度上影響基因的表達與調控，對于基因的表達與調控具有一定的表觀遺傳學修飾的作用。猜測適量運動可能作用于延緩海馬或者前額葉皮質有關基因的衰老，而到達延緩腦衰老，但該方面研究甚少。

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作者簡介：王雨（1999.01），女，漢族，河南周口人，本科在讀，成都體育學院，分子生物學實驗室科研助理 ; ?研究方向：運動人體科學;

張樹玲（1989.07），女，漢族，河南鄭州人，在讀博士，成都體育學院運動醫學與健康研究所，助理實驗師;研究方向：運動干預與健康促進。

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