金屬催化的雙環化反應構建稠合氮雜環骨架方法研究進展

范 威

(滁州城市職業學院 科研處，安徽 滁州 239000)

噠嗪[1]、嘧啶[2]、萘啶[3]、異喹啉[4]等化合物均為氮雜環化合物，該類衍生物的合成受到了化學家的格外青睞[5]。如圖1所示，Lenalidomide[6]、Rosettacin[7]、Oxypalmatime[8]等活性分子的關鍵母核都是氮雜環骨架。利用金屬催化的雙環化反應(單組分、兩組分和多組分)可以構建多樣的氮雜環骨架[9]。對這類反應進行總結，將為稠合氮雜環化合物的創新合成提供思路。

圖1 含有氮雜環骨架的活性分子

1 單組分雙環化反應

HUANG F等[10]構建了環丙并吡咯骨架。該方法通過溴化銅(CuBr2)介導下α-氧代乙烯酮N,S-乙縮醛的分子內氧化環丙烷化反應，在氬氣條件下合成了37例三元并吡咯衍生物。該反應的優點是溫度適宜，缺點是反應時間過長(圖2)。

SHEN W B等[11]構建了環戊烯并吡咯骨架。該合成路線用一價銅催化烯二炔，最終以66%～87%的產率合成了20例五元并吡咯衍生物。反應涉及α-氧代銅卡賓的形成、卡賓/炔烴復分解、[3+2]環加成等過程，簡潔高效(圖3)。

圖2 構建環丙并吡咯骨架

圖3 構建環戊烯并吡咯骨架

ZHAO S等[12]構建了環丙并氮雜卓骨架。反應用10 mol%的銥催化1,7-烯炔，在45℃的氯仿溶液中反應，合成了19例三元并氮雜卓衍生物，最高產率達到了98%(圖4)。

圖4 構建環丙并氮雜卓骨架

SONG L等[13]研究了金(I)催化下N-炔基-2-乙酰胺構建吲哚嗪酮骨架的串聯轉化反應。該路徑通過連續的親核環化/烯炔環異構化/1,2-遷移過程，在溫和條件下以區域特異性和會聚方式合成了各種吡咯酮并[1,2-b]異喹啉(圖5)。

圖5 構建吲哚嗪酮骨架

KONISHI K等[14]發展了銅催化下炔酰肼構建吡唑并噠嗪骨架的順序環化/遷移反應。該合成策略在氯苯溶液中回流反應0.5 h，通過擴環合成了N-N稠合的吡唑啉酮。該反應涉及親核加成/1,3-遷移/雙親核取代等過程(圖6)。

圖6 構建吡唑并噠嗪骨架

2 兩組分雙環化反應

MENG H等[15]報道了由銅/PPh3介導的鄰硝基芳炔與甲基酮肟構建吡咯酮并吡唑骨架的串聯反應。該策略通過PPh3介導的脫氧環異構化和銅催化的[3 + 2]吡唑環化，提供了合成各種吡唑稠合的吲哚酮化合物的可行途徑。該反應以30%～70%的產率合成了35例產物(圖7)。

圖7 構建吡咯酮并吡唑骨架

REDDY C R等[16]研究了室溫下構建吲哚嗪酮骨架的兩組分反應。該合成策略用5 mol%的三價銠催化N-(新戊酰氧基)苯甲酰胺和1,5-烯炔，反應4～15 h，通過C-H活化過程合成了22例吲哚嗪酮衍生物(圖8)。

圖8 構建吲哚嗪酮骨架

QIAO S等[17]構建了環戊并吡啶酮骨架。該反應以二烯和烷氧基甲酰肼為原料，鐵為催化劑，過硫酸銨為氧化劑，在80℃的DMSO中反應12 h，合成了四環稠合的茚并喹啉酮衍生物。該合成方法具有高區域選擇性和高立體選擇性的特點(圖9)。

GAO Y等[18]描述了10 mol%的三氟甲磺酸銅催化下構建環戊烯并吡啶骨架的方法，合成了三環稠合的環戊烯并喹啉衍生物。該反應的優點是反應成本低，溶液綠色環保，缺點是產率僅為25%(圖10)。

圖9 構建環戊并吡啶酮骨架

圖10 構建環戊烯并吡啶骨架

PRADHAN S等[19]構建了咪唑并吡啶骨架。該合成方法用20 mol%的三氟甲烷磺酸鋅催化活性的氮丙啶與N-炔丙基苯胺，在甲苯中合成了17例咪唑并[1,2-a]喹啉化合物。該反應的優點是產率和ee值高，但選用的溶劑不綠色環保(圖11)。

圖11 構建咪唑并吡啶骨架

JI L等[20]在室溫下構建了萘啶骨架。該策略涉及N-芳基丙烯酰胺的氘加成串聯氰基插入/環化反應，合成了氘代菲啶衍生物。廉價的Fe(NO3)3·9H2O可以使NaBD4原位生成氘自由基。該反應對各種官能團的耐受性良好(圖12)。

圖12 構建萘啶骨架

LUO X等[21]報道了鈀催化的多米諾Heck/C-H活化/脫羧反應，構建了環己烯、環庚烯并吡啶酮骨架。在該反應中，鄰溴代苯甲酸被用作偶聯劑，通過C(sp2)-Br的裂解和脫羧實現了芳環的插入，從而合成了各種四環和五環稠合氮雜環。該合成方法的優點是區域選擇性高，底物多樣(圖13)。

圖13 構建環己烯、環庚烯并吡啶酮骨架

3 多組分雙環化反應

HUANG K等[22]構建了吡咯并吡啶骨架。該反應用四(三苯基膦)鈀催化鄰碘代芳炔和異腈，在110℃的甲苯溶液中合成了吡咯并喹啉。該反應選用的溶液屬于致癌物質，不是綠色溶劑。該合成方法的最高產率為75%，有進一步提升的空間(圖14)。

圖14 構建吡咯并吡啶骨架

OUYANG H C等[23]構建了咪唑并吡啶骨架。該策略用碘化亞銅催化炔醛、鄰苯二胺、N-溴代琥珀酰亞胺或碘，合成了鹵代異喹啉稠合的苯并咪唑衍生物，豐富了四環稠合氮雜環(圖15)。

圖15 構建咪唑并吡啶骨架

LIU Z等[24]報道了環狀二芳基碘鎓、炔烴和疊氮化鈉的三組分構建三唑并[1,5-a]吡啶骨架的串聯反應。該合成路徑在碘化亞銅催化下的DMSO溶液中反應，合成了[1,2,3]三唑并[1,5-f]菲啶衍生物(圖16)。

圖16 構建三唑并[1,5-a]吡啶骨架

XU C等[25]構建了三唑并[4,5-c]吡啶骨架。該路線從可商購的2-溴苯甲醛，疊氮化鈉和芳基甲基酮出發，歷經連續的堿促進的縮合，[3+2]環加成，銅催化的SNAr和脫氮環化過程，合成了1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]喹啉衍生物。機理研究表明，在該反應中CuBr2充當多功能催化劑。該反應一步構建一個C-C鍵和四個C-N鍵(圖17)。

圖17 構建三唑并[4,5-c]吡啶骨架

RAMANATHAN M等[26]構建了嘧啶并嘧啶酮骨架。該反應以鄰甲氧基羰基苯重氮鹽、2-氰基苯胺和腈為原料，以良好的產率合成嘧啶[1,6-a]嘧啶。該路線一步構建了4個C-N鍵，涉及胺化/串聯環化/酰胺化等過程(圖18)。

圖18 構建嘧啶并嘧啶酮骨架

4 結語

本文綜述了金屬催化的雙環化反應在構建稠合氮雜環骨架中的研究進展。通過銅、銠、鈀等金屬催化的雙環化反應構建了環丙并吡咯、吲哚嗪酮、吡咯并吡啶等多樣的稠合氮雜環化合物，分別拓展了單組分、兩組分和多組分雙環化反應，豐富了化合物的種類，也為繼續探究金屬催化下氮雜環骨架的構建指明了方向。