術前不同時機應用雷珠單抗聯合玻璃體切割術治療PDR的療效研究

潘雪，周劍，朱曉博

(1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院眼科，北京 100038； 2.北京中醫藥大學東方醫院眼科，北京 100078)

隨著社會的發展及人們生活方式的改變，糖尿病發病率呈逐年升高趨勢，且逐漸趨于年輕化，其中，糖尿病視網膜病變為糖尿病的常見并發癥，晚期可進展為增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，當進入增殖期后，大量新生血管形成，極易導致玻璃體積血，對患者的視力產生極大影響，嚴重者甚至還會導致失明。PDR患者多表現為視網膜脫離或合并玻璃體積血，并伴有不同程度的白內障[1-2]。微創玻璃體切割術(pars plana vitrectomy，PPV)為臨床治療PDR的常用術式，可有效清除玻璃體積血，剝離增殖膜并將視網膜平復，從而改善視力，但會促進白內障形成，因此，手術設計時需考慮后續行白內障超聲乳化+人工晶體植入術治療[3-4]。然而術中出血使得手術難度增加，可導致嚴重不良的手術并發癥或手術失敗[5]。近年來研究顯示，圍手術期于玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)能夠改善黃斑水腫，有利于視網膜新生血管消退，抑制新生血管形成，有效減輕滲血，可用于輔助全視網膜光凝玻璃體手術的完成，但其最佳應用時間尚存在爭議[6]。基于此，本研究主要對比分析術前不同時機應用雷珠單抗聯合PPV與Ⅱ期硅油取出聯合白內障超聲乳化+人工晶體植入術治療PDR的臨床效果，旨在探究雷珠單抗的最佳使用時間，為PDR患者的臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年6月首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院收治的81例(81眼)PDR患者作為研究對象，按照治療方法不同分為三組：觀察1組、觀察2組和對照組，每組27例。三組患者的性別、年齡、糖尿病病程、視網膜光凝史、眼壓等一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院倫理委員會批準，患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準：①符合美國眼科協會PDR的診斷標準[7]，且符合《中華眼科學》[8]中Ⅰ～Ⅱ期PDR的診斷標準；②具有PDR手術指征，能耐受手術治療；③均為單眼患病；④既往無眼部手術史；⑤對本研究藥物無過敏反應。排除標準：①有玻璃體內注射抗VEGF治療史；②合并細菌感染等引起眼底病變的疾病；③合并神經、呼吸、心血管等系統疾病；④合并惡性腫瘤。

1.3治療方法 觀察1組患者于雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG公司生產，批號：SAHR2)治療后3 d實施Ⅰ期PPV；觀察2組患者于雷珠單抗治療后7 d實施Ⅰ期PPV；對照組患者不給予雷珠單抗治療，直接行Ⅰ期PPV。三組患者Ⅰ期PPV后均行Ⅱ期硅油取出聯合白內障超聲乳化+人工晶體植入術治療。①術前處理：術前4 d，均予以左氧氟沙星滴眼液(日本Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.Noto Plant公司生產，批號：CV1950)清潔結膜囊，每次 2滴，每日4次；術前1 d，剪短睫毛，并反復沖洗淚道。②雷珠單抗治療：患者于無菌手術室中取仰臥位，應用鹽酸奧布卡因滴眼液(日本參天制藥株式會社生產，批號：B2049)進行表面麻醉后，利用眼瞼器將眼瞼充分撐開，繼而用0.05%聚維酮碘溶液清潔結膜囊；在角鞏緣內1.0 mm處用一次性塑針管予以穿刺，緩緩抽吸0.05 mL房水，置入無菌EP管中，置于-80 ℃冰箱內保存待檢；于顳上方角鞏緣后4.0 mm處再次緩緩注入0.05 mL雷珠單抗，壓迫片刻止血。術后采用妥布霉素地塞米松滴眼液(比利時s.a.Alcon-Couvreur N.V.公司生產，批號：20C17FA)感染預防。③Ⅰ期PPV：常規開瞼、結膜囊沖洗以及麻醉后，應用一次性塑針管緩緩抽吸0.05 mL房水送檢，繼而于距角鞏緣3.5 mm處作鞏膜三切口，在全檢影鏡下，采用高速玻切機切除全玻璃體及視網膜增殖膜，電凝出血部位，對于未行全視網膜激光光凝術者，可于術中進行光凝；對于并發裂孔的視網膜脫離者可加入適當硅油填充。術后常規給予妥布霉素+地塞米松預防感染。④Ⅱ期硅油取出聯合白內障超聲乳化+人工晶體植入術：Ⅰ期PPV術后3～6個月，取出硅油，并行白內障超聲乳化，植入人工晶體，術后常規給予妥布霉素+地塞米松預防感染。

1.4觀察指標與評價標準 ①對比三組患者Ⅰ期手術風險指標，包括手術時間、電凝次數、醫源性裂孔發生情況以及硅油填充情況。②分別于玻璃體腔注射術實施術前以及PPV術后7 d抽吸房水，應用流式微球技術測定VEGF、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-18、人單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)水平。③對比三組患者眼壓變化情況，分別于Ⅰ期術后1、3個月及Ⅱ期術后1、3個月測定眼壓，并計算眼壓變化量，應用非接觸眼壓計算器計算眼壓變化量。④對比三組患者Ⅱ期術后6個月視力改善情況，依據最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)對視力改善情況進行評價，顯效：BCVA提高≥20個字母；有效：BCVA提高<20個字母；無效：BCVA字母數同術前；減退：BCVA字母數較術前減少[9]。

表1 兩組PDR患者一般資料比較

2 結 果

2.1三組患者Ⅰ期手術風險指標比較 三組患者Ⅰ期手術時間、電凝次數、醫源性裂孔及硅油填充比例比較差異有統計學意義(P<0.05)，觀察1組、觀察2組患者手術時間均明顯短于對照組(P<0.05)，電凝次數少于對照組(P<0.05)，醫源性裂孔、硅油填充比例低于對照組(P<0.05)，但觀察1組和觀察2組各指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.2三組患者Ⅰ期房水細胞因子水平比較 手術前后VEGF、IL-6、IL-18、MCP-1的主效應差異有統計學意義(P<0.01)，各指標組間的主效應差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，組間和時點間存在交互作用(P<0.01)，PPV術后7 d，三組患者VEGF、IL-18明顯低于治療前，IL-6、MCP-1高于治療前，觀察1組和觀察2組患者術后VEGF、IL-18低于對照組(P<0.05)，觀察1組和觀察2組IL-6、MCP-1高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 三組PDR患者Ⅰ期手術風險指標比較

2.3三組患者術后眼壓變化情況比較 Ⅰ期和Ⅱ期術后眼壓變化量的主效應差異有統計學意義(P<0.01)，組間的主效應差異有統計學意義(P<0.01)，組間和時點間存在交互作用(P<0.01)，觀察1組和觀察2組Ⅰ期術后1、3個月及Ⅱ期術后1、3個月眼壓變化量大于對照組(P<0.05)，見表4。

2.4三組患者Ⅱ期術后6個月視力改善情況比較 三組患者Ⅱ期術后6個月視力改善情況比較差異有統計學意義(H=8.629，P=0.013)，且觀察1組患者視力改善情況明顯優于對照組(Z=2.874，P=0.004)，觀察2組與對照組比較差異無統計學意義(Z=1.947，P=0.051)，觀察1組與觀察2組患者視力改善情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表3 三組PDR患者Ⅰ期房水細胞因子水平比較

表4 三組PDR患者術后眼壓變化情況比較

表5 三組PDR患者Ⅱ期術后6個月視力改善情況比較 (例)

3 討 論

PDR患者因血管脆性較大而易發生滲血，同時，PPV手術過程中需將增殖的視網膜剝離，也易出血，導致手術視野不清，從而增加手術難度，延長手術時間，進而增加醫源性視網膜裂孔發生風險，導致患者預后不良。段娜等[10]研究發現，VEGF的表達水平與PDR患者PPV術后并發玻璃體積血、虹膜新生血管形成以及視力恢復程度密切相關，術前VEGF表達水平越高，術后越易發生出血。臨床研究表明，PPV術前于玻璃體腔內注射抗VEGF藥物能明顯縮短手術時間，減少并發癥的發生，促進患者術后視力恢復[11]。然而，目前臨床關于抗VEGF藥物時間選擇的相關研究較少見。

臨床研究表明，PPV術前應用雷珠單抗進行輔助治療能夠明顯下調VEGF的表達水平，抑制視網膜血管生成[12]，且雷珠單抗作為PPV治療PDR的輔助治療藥物，療效確切[13]。本研究結果顯示，觀察1組和觀察2組患者手術時間、電凝次數、醫源性裂孔及硅油填充比例均明顯少于對照組；Ⅰ期術后1、3個月及Ⅱ期術后1、3個月，觀察1組和觀察 2組眼壓變化量均明顯高于對照組；觀察1組患者Ⅱ期術后6個月視力改善情況明顯優于對照組。提示應用雷珠單抗輔助PPV治療可提高患者術中耐受性，減少術中并發癥發生，促進視力恢復，改善預后，這與目前多數文獻研究結果相一致[14-15]。表明術前應用雷珠單抗聯合Ⅰ期PPV與Ⅱ期硅油取出聯合白內障超聲乳化+人工晶體植入術治療PDR可以明顯降低眼壓，改善視力。

研究顯示，臨床常用藥物貝伐珠單抗多于注射后5 d內引發牽引性視網膜脫離，與貝伐珠單抗相比，雷珠單抗分子量較小，半衰期短，且滲透性強，藥效達到峰值的時間較短，因此可能更早出現牽引性視網膜脫離，導致患者病情加重[16]，若注射藥物與手術間隔時間較長，很可能導致增殖膜收縮，對視網膜產生更強的牽引力，加重牽引性視網膜脫離的程度[17]。但本研究中，觀察1組與觀察2組患者Ⅰ期手術風險指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，且未出現因注射藥物引起的牽引性視網膜脫離，提示與術前7 d應用雷珠單抗相比，術前3 d應用雷珠單抗在降低Ⅰ期手術風險方面優勢并不顯著，可能與本研究樣本量較小有關。但從患者手術時間、醫源性裂孔及硅油填充方面進行考量，術前3 d應用雷珠單抗的效果更為理想。

此外，本研究為探討雷珠單抗的作用機制，還觀察了房水中VEGF、IL-6、IL-18及MCP-1水平的變化情況。IL-6具有多種生物學活性，能夠調節多種細胞功能，其分泌增多可誘導急性炎癥反應發生，促進IL-8等抗炎因子的生成。IL-18可經多種信號通路促進炎癥因子分泌，升高凋亡小體表達，并促進視網膜毛細血管生成。MCP-1可趨化巨噬細胞、單核細胞等細胞進入組織，使白細胞受阻，進而影響視網膜的血液循環導致視網膜缺血，且還可促進新生血管增殖[18-19]。本研究結果顯示，PPV術后7 d，三組患者VEGF、IL-18明顯低于治療前，并且觀察1組和觀察2組患者VEGF、IL-18均明顯低于對照組，提示應用雷珠單抗輔助PPV治療PDR可明顯改善患者視力，其內在機制可能與抑制VEGF水平、減輕炎癥反應相關。但本研究結果顯示，觀察1組和觀察2組患者應用雷珠單抗治療后出現IL-6、MCP-1水平升高現象，其原因可能為玻璃體內注射、前方穿刺等操作易導致局部炎癥反應；雷珠單抗應用可降低VEGF水平，激活機體代償機制，使IL-6、MCP-1水平升高[20-21]。然而，受限于本研究樣本量較小，仍需要大樣本、多中心研究予以證實。

綜上所述，雷珠單抗輔助Ⅰ期PPV與Ⅱ期硅油取出聯合白內障超聲乳化+人工晶體植入術治療PDR可明顯降低眼壓，改善視力，臨床療效顯著，且于術前3 d應用效果更為理想。