川芎嗪聯合瑞舒伐他汀對缺血性腦白質病變患者的保護作用

侯文哲，劉時華，田志剛，張 超，鐘 平

（安徽醫科大學附屬宿州醫院神經內科，安徽 宿州 234000）

缺血性腦白質病變（white matter ischemic lesion，WMIL）是腦白質病變最常見的一種類型，最早是由Hachinski 于1987 年提出，指在腦室旁或半卵圓區出現點狀及斑塊狀改變，CT 上表現為低密度影，MRI 上表現為長T1、長T2信號[1]。WMIL 患者早期臨床表現往往不典型，隨著病情的進展，可出現認知障礙、行為異常等臨床癥狀。WMIL 目前致病機制尚不十分明確，主要有以下幾種可能：慢性低灌注腦組織損傷、血-腦脊液屏障（BBB）的損傷、炎癥與氧化應激、內皮細胞的功能障礙及遺傳多態性[2]。BBB的損傷以及炎癥反應是WMIL 重要的發病機制。WMIL 具有高卒中風險、高致殘及致死率等特點，常導致患者的生活質量嚴重下降，因此早期診斷及治療對WMIL 患者預后具有重要的意義。針對WMIL，臨床上主要采取腦血管病二級預防的方式，但對致病機制的潛在治療方式尚不明確。川芎嗪屬傳統中藥，是中藥川芎中提取出來的重要活性物質，已廣泛應用于治療與預防心腦血管疾病。既往研究表明，川芎嗪具有改善BBB的通透性及抑制炎癥因子的釋放等作用[3]。瑞舒伐他汀作為臨床中常見的降脂藥物，其不僅能夠降低血脂，還有抗炎、抗氧化應激及穩定斑塊等作用。川芎嗪聯合瑞舒伐他汀對WMIL患者的保護作用可能與減輕BBB的損傷和炎癥反應有關。本研究主要觀察川芎嗪聯合瑞舒伐他汀對WMIL 患者血清基質金屬蛋白酶3（MMP3）、基質金屬蛋白酶9（MMP9）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、及生化水平的影響，進一步探索聯合用藥對WMIL潛在保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年5 月-2020 年10 月安徽醫科大學附屬宿州醫院收治并明確診斷為WMIL的患者122 例作為研究對象。納入標準：①年齡＞60歲；②3.0T 頭顱MRI 提示腦室旁或皮質下白質區域存在不同程度的病變，在T2液體衰減反轉序列（FLAIR）、T2WI 表現為高信號，T1WI 表現為低信號或等信號（由影像科醫生及神經內科醫生共同判斷）。排除標準：①頭顱CT/MRI 排除患腦出血急性期或急性腦梗死；②其他原因導致的腦白質病變：中毒、脫髓鞘、藥物、感染、變性病等；③合并自身免疫性疾病；④合并嚴重的心、肺、肝、腎功能障礙。本研究已通過安徽醫科大學附屬宿州醫院倫理委員會批準，患者及其家屬對本研究知情同意，且已簽署知情同意書。按照122 例患者住院號最后1 位數字的單號、雙號將其分為對照組和實驗組，每組61 例。兩組性別、年齡、體重等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），研究具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較（，n）

表1 兩組一般資料比較（，n）

1.2 方法 兩組患者入院后均予以抗血小板、營養支持、維持體液平衡、補充電解質等常規治療，若患者合并有糖尿病、高血壓予以對癥治療。對照組予以瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥公司，國藥準字H20080699，規格：10 mg/片）口服，每日劑量為10 mg/d。實驗組在對照組的基礎上予以川芎嗪注射液（北京四環科寶制藥有限公司，國藥準字H20040692，規格：80 mg/支）加入250 ml的氯化鈉靜脈滴注，1 次/d，1 支/次。兩組患者均連續治療2 周。

1.3 觀察指標 比較兩組MMP3、MMP9、GFAP、同型半胱氨酸、胱抑素C、超敏C 反應蛋白、甘油三酯及膽固醇水平。分別于治療前后次日清晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，立即放入冰箱4 ℃冷藏，24 h 內送至實驗室，3000 r/min 離心15 min，提取血清放置于-80 ℃冰箱保存。利用酶聯免疫吸附法（由上海晶抗生物工程有限公司提供）檢測血清中MMP3、MMP9 和GFAP的濃度，具體操作步驟見說明書。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析，計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以（n）表示，比較采用χ2檢驗，對于樣本量＞40 而理論頻數≥1 且＜5的采用連續校正χ2檢驗。以P＜0.05 為差異具有統計學有意義。

2 結果

兩組MMP3、MMP9、GFAP、同型半胱氨酸、超敏C 反應蛋白、甘油三酯、膽固醇水平均較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；同時，實驗組MMP3、MMP9、GFAP、同型半胱氨酸、超敏C 反應蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組生化指標比較（）

表2 兩組生化指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05，cP＞0.05；與對照組比較，bP＜0.05，dP＞0.05

3 討論

據報道，WMIL 在60 歲以上人群中的患病率約為50%，在90 歲以上人群的患病率幾乎達到100%[4]。然而，關于該病的具體發病機制仍存在爭議。目前認為最可能的原因是慢性低灌注腦白質損傷，由于腦白質位于大腦深部，供血動脈的終末支在此稀疏吻合形成“供血分水嶺”，長期慢性腦供血不足會引起深部的腦白質發生缺血性改變[5]。除此之外，BBB的破壞以及缺血后炎癥因子的釋放也是WMIL 發生發展的重要機制。BBB 是維持中樞神經系統穩態的重要生理屏障，具有阻止血液中生物大分子以及有毒物質進入中樞神經系統的作用[6]。當腦組織發生缺血性損傷時，神經元、膠質細胞和內皮細胞會高度表達，包括MMP3、MMP9 在內的大量炎癥因子，會破壞BBB的完整性，最終引起腦水腫或者腦組織損傷[7，8]。MMP3 和MMP9 均屬于基質金屬酶蛋白家族（matrix metalloproteinases，MMPs）成員，越來越多的研究證明，其與腦缺血性疾病、阿爾茨海默病、多發性硬化等中樞神經系統疾病有著緊密的聯系[9]。既往研究表明，血清中MMP3、MMP9的濃度不僅能夠預測腦白質病變的嚴重程度，還和梗死面積以及腦水腫的嚴重程度密切相關[10]。腦白質是由對缺血極度敏感的膠質細胞、神經纖維組成。當腦白質發生缺血性損傷時，受到刺激的AS 會快速激活，形成以肥大、增生、中間絲蛋白（包括GFAP、波形蛋白）高表達為特征的反應性AS。反應性AS 能夠釋放出大量炎癥因子并觸發炎癥級聯反應，導致神經傳導功能受損，引起認知障礙、行為異常、肢體癱瘓等臨床表現[11，12]。同型半胱氨酸是含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸的中間代謝物，是腦血管病的危險因素。其具有增加炎癥氧化應激，導致內皮細胞破壞，誘發血小板聚集的功能，可引起腦小血管病。超敏C 反應蛋白是反映炎癥強度的指標，當發生炎癥反應時血清中超敏C 反應蛋白會升高。當腦組織發生缺血缺氧改變時，壞死物質進入人體引發一系列的炎癥反應，超敏C 反應蛋白隨之升高。因此，減輕BBB的破壞、抑制炎性因子釋放是治療WMIL的重要措施。目前，針對WMIL的治療主要采取腦血管病的二級預防治療。尋找一種減輕腦組織缺血以及缺血導致的BBB 破壞、炎癥因子釋放的藥物，對患者的預后具有重要的臨床價值。

川芎嗪又稱為四甲基吡嗪，是川芎中重要的活性物質之一。川芎嗪作為傳統中藥廣泛應用于腦梗死、心肌缺血等缺血性疾病，其能夠降低血液粘稠度，改善血流動力學，舒張血管增加組織灌注，有效改善組織缺血缺氧，減少梗死面積[13]。除此之外，有研究發現慢性腦缺血大鼠使用川芎嗪治療后，體內超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）的含量增高，丙二醛（malonaldehyde，MDA）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）含量明顯降低，說明川芎嗪能夠抑制炎癥因子的釋放，提高機體的抗炎能力[14]。另外研究發現川芎嗪能夠顯著降低BBB的通透性，減輕腦組織損傷的進一步加重和改善腦組織水腫[15]。總之，川芎嗪不僅能夠舒張血管，改善血液循環，而且能夠減輕缺血后細胞的炎癥反應及保護BBB的完整性。瑞舒伐他汀是一種HMGCoA 還原酶的競爭性抑制劑，有研究表明瑞舒伐他汀不僅能夠降低血脂，而且具有抗炎、抗氧化、改善內皮細胞功能以及穩定斑塊等作用[16]。研究發現，使用瑞舒伐他汀有利于預防腦缺血大鼠溶栓后的出血轉化，這種預防與瑞舒伐他汀通過保護內皮細胞，維持BBB 結構的完整性有關[17]。瑞舒伐他汀不僅能減輕BBB的損傷，而且能夠抑制膠質細胞釋放炎癥因子，基因研究發現此過程與瑞舒伐他汀通過抑制核轉錄因子KB的活性，減少膠質細胞合成及釋放腫瘤壞死因子-α 和IL-6 有關[18]。然而目前關于川芎嗪聯合瑞舒伐他汀對WMIL 患者神經保護的作用機制尚不明確。

本次研究發現，治療后兩組MMP3、MMP9、GFAP、同型半胱氨酸、超敏C 反應蛋白、甘油三酯、膽固醇水平均較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；同時，實驗組MMP3、MMP9、GFAP、同型半胱氨酸、超敏C 反應蛋白水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。說明在常規治療的基礎上使用川芎嗪療聯合瑞舒伐他汀的療效會大幅度提高，這可能是聯合用藥產生的疊加效應。聯合用藥保護WMIL 患者BBB 完整性的作用與降低血清中MMP3、MMP9的水平相關。另外，聯合用藥能夠有效抑制缺血后AS的激活、炎癥因子的釋放、氧化應激，對維持腦內微環境的穩態、保護大腦的結構和功能的完整性具有重要的作用。此外，兩組患者治療后血清甘油三酯、膽固醇水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），說明服用瑞舒伐他汀有利于改善患者血脂水平，利于改善患者血液中的黏稠度，對預防腦血管病的發生具有積極作用。

本研究存在一定的局限性：①納入的研究對象較少，觀察患者病情變化的時間短，在以后的研究中將納入更多患者，并進行長期觀察隨訪。②針對MMP3、MMP9 導致WMIL的分子生物學機制尚不清楚，希望在以后的研究中進一步闡述其具體的分子生物學機制，為以后藥物靶向治療提供理論依據。

綜上所述，利用川芎嗪聯合瑞舒伐他汀治療WMIL 患者，能夠有效地降低血清中MMP3、MMP9、GFAP、同型半胱氨酸水平，減輕BBB的損傷和抑制大量炎癥因子的釋放，對改善WMIL 患者的病情及預后具有重要的臨床價值。