卵巢癌患者血液NLR、MLR、PLR的變化及其臨床意義

陳 斐

（浙江大學醫學院附屬婦產科醫院檢驗科，浙江 杭州 310006）

卵巢癌（ovarian cancer）是世界上死亡率最高的女性生殖系統惡性腫瘤，據統計，全球每年新發卵巢癌約22 萬例，死亡14 萬例[1]。在我國，卵巢癌發病率在女性生殖系統腫瘤中占第3 位，但死亡率卻占婦科惡性腫瘤首位[2]。由于卵巢體積較小，卵巢癌患者初期表現較不明顯，往往確診時即是晚期[3]，5 年生存率不到30%[4]，然而Ⅰ期卵巢癌5 年生存率可高達90%[5]，提示早期診斷的重要性。CA125 是目前應用最廣泛的用于卵巢癌早期篩查的腫瘤標志物，對卵巢癌的診斷和病情監測有一定的意義，但敏感性不強，需要聯合檢測，才能提高可靠性[6]。因此，探討有利于卵巢癌早期診斷和病情進展相關因素對于提高卵巢癌患者總體生存率具有重要意義。近年來越來越多的研究認為癌癥相關炎癥是探索腫瘤發生和發展的關鍵因素[7]。目前中性粒細胞淋巴細胞比率（NLR）、單核細胞淋巴細胞比率（MLR）及血小板淋巴細胞比率（PLR）等全身炎癥反應指標已成為腫瘤領域研究的熱點。本研究通過對卵巢癌患者及健康體檢者的NLR、MLR、PLR 進行檢測，分析其在不同臨床病理特征的水平變化，探討其在卵巢癌中的臨床價值，旨在為今后NLR、MLR、PLR 在卵巢癌的輔助診斷、治療監測提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014 年1 月-2018 年8 月在浙江大學醫學院附屬婦產科醫院收治的卵巢癌患者324 例為卵巢癌組，年齡14～80 歲，平均年齡（48.26±13.46）歲。所有受試者均知情同意并簽署同意書，本研究通過本院倫理委員會審批，批號：PRO2021-1151。納入標準：經術后病理證實為卵巢惡性病變。排除標準：①術前采取藥物、放療或者化療等治療措施；②妊娠期、哺乳期女性；③心腦血管疾病、代謝性疾病，肝臟、腎臟、脾臟等重要臟器病變。按照國際婦產科聯盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO）診斷標準，分為Ⅰ期155 例、Ⅱ期34 例、Ⅲ期119 例和Ⅳ期16 例。按照是否出現淋巴結轉移分為淋巴結未轉移組250 例和淋巴結轉移組74 例。按照有無腹水分為無腹水組200 例和有腹水組124 例。同期選取健康體檢者821 例為正常組，排除卵巢疾病、心腦血管疾病、代謝性疾病及重要臟器疾病。年齡18～80 歲，平均年齡（48.29±14.61）歲。卵巢癌組和正常組年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 所有研究對象于清晨空腹狀態下分別抽取外周靜脈血2 ml 置于乙二胺四乙酸二鉀（EDTAK2）抗凝全管，3 ml 置于真空采血管并充分混勻。EDTA-K2 全血標本使用日本Sysmex XN1000 血液分析儀檢測并計算NLR、MLR、PLR 水平，試劑為原裝配套試劑；真空采血管標本靜置20 min，1000 xg離心10 min，取上清液檢測血清CA125 水平，檢測儀器為瑞士Roche Cobase601 全自動電化學發光免疫分析儀，試劑為原裝配套試劑。所有操作均嚴格按照儀器操作SOP 進行。

1.3 觀察指標 比較NLR、MLR、PLR 在卵巢癌組和正常組的水平及不同臨床病理特征（臨床分期、淋巴結轉移、腹水）卵巢癌患者的水平；分析CA125、NLR、MLR、PLR 各自以及聯合診斷的曲線下面積（area under curve，AUC）、敏感性、特異性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0 和MedCalc18.2.1軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較用獨立樣本t 檢驗；非正態分布計量資料以[M（P25，P75）]表示，組間比較用Wilcoxon 秩和檢驗。通過繪制ROC 來評價所觀察指標的診斷效能，并計算AUC，兩種AUC 比較使用Delong 方法。根據約登指數（Youden index，YI）得出最佳的診斷效率。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 卵巢癌組和正常組NLR、MLR、PLR的比較 卵巢癌組NLR、MLR、PLR的水平分別為2.79（2.00，3.88）、0.27（0.19，0.33）和158.73（117.77，215.29），高于正常組的1.67（1.27，2.13）、0.19（0.15，0.23）和116.84（95.90，145.00），差異有統計學意義（P＜0.05），見圖1。2.2 NLR、MLR、PLR 與卵巢癌臨床病理特征的關系卵巢癌Ⅲ～ⅣNLR、MLR、PLR 水平均高于Ⅰ～Ⅱ期，差異有統計學意義（P＜0.05）；淋巴結發生轉移患者的NLR、MLR、PLR 水平相比于未發生轉移患者高，差異有統計學意義（P＜0.05）；產生癌性腹水患者的NLR、MLR、PLR 水平高于無腹水患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見圖2。

圖1 正常組和卵巢癌組NLR、MLR、PLR的水平

圖2 NLR、MLR、PLR 在不同臨床病理特征的比較

圖2 （續）

2.3 NLR、MLR、PLR 和CA125 診斷卵巢癌的效能評價 ROC 曲線分析表明，NLR、MLR、PLR 及CA125均呈現了較高的卵巢癌的診斷性能，其中CA125的診斷效率最高。根據約登指數將CA125的Cut-off值設為32 U/ml 時，其敏感性僅為76.54%，然而聯合其余三項指標時可以顯著提高卵巢診斷效率（AUC=0.929），且差異有統計學意義（P＜0.05），敏感性和特異性分別可以達到82.10%和92.45%，見表1，圖3。

表1 NLR、MLR、PLR 和CA125 對卵巢癌的診斷價值

圖3 NLR、MLR、PLR 和CA125 診斷卵巢癌的ROC 曲線

3 討論

1963 年，Virchow 首次將腫瘤和慢性炎癥聯系起來[8]。隨著腫瘤機制研究的深入，越來越多的研究證實炎癥與腫瘤密切相關。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞通過分泌各類細胞因子、趨化因子募集炎癥細胞，炎癥細胞通過促細胞增殖、誘導血管生成、抑制細胞凋亡等方式促進腫瘤的發生、發展及遠端擴散[9]。鑒于炎癥和腫瘤關系密切，近年來，腫瘤相關的炎性標志物逐漸成為研究熱點，NLR、MLR、PLR 是反應全身炎癥較好的指標[10，11]。據研究報道[12-15]，NLR、MLR、PLR 在腫瘤的診斷、預后、復發方面扮演重要作用，但與卵巢癌臨床價值的研究較少。目前，CA125 用于卵巢癌的診斷中應用價值廣泛，然而隨著研究的深入，研究者發現其診斷的敏感性相對較低，需要聯合檢測才能提高可靠性。故本研究探討了NLR、MLR、PLR 在卵巢癌患者外周血的表達水平、臨床意義以及能否聯合CA125 用于卵巢癌的診斷價值，以期尋求新的卵巢癌診斷標志物。

Xiang JD 等[16]通過133 例卵巢癌患者和43 例正常對照發現NLR、MLR、PLR 均顯著高于對照組。李飛霞[17]對147 例卵巢癌患者和150 例良性對照組患者進行分析，結果提示卵巢癌患者血清PLR、NLR、MLR 均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。本研究結果顯示，卵巢癌組NLR、MLR、PLR的水平分別 為2.79（2.00，3.88）、0.27（0.19，0.33）和158.73（117.77，215.29），高于正常組的1.67（1.27，2.13）、0.19（0.15，0.23）和116.84（95.90，145.00），差異有統計學意義（P＜0.05），與上述研究結果較為一致，提示NLR、MLR、PLR 有可能成為診斷卵巢癌的輔助指標。ROC曲線分析顯示，CA125、NLR、MLR、PLR 診斷卵巢癌所對應的ROC 曲線下面積分別為0.894、0.791、0.736、0.728，均展現了較高的診斷性能。其中NLR、MLR、PLR 診斷敏感性分別為71.30%、58.02%、60.49%，特異性分別為76.00%、79.54%、76.49%，雖低于CA125的76.54%和95.13%，但是對于CA125在診斷卵巢癌時可能可以起到補充的作用。通過繪制CA125 聯合NLR、MLR、PLR 預測卵巢癌的ROC曲線分析發現，CA125 聯合NLR、MLR、PLR 所對應的ROC 曲線下面積為0.929，其診斷卵巢癌的敏感性為82.10%，特異性為92.45%，兩者聯合診斷的敏感性較單獨診斷增加。這與李飛霞[17]研究結論一致，因此，推測CA125 聯合PLR、NLR、MLR 對卵巢癌診斷具有較高的臨床價值，即NLR、MLR、PLR 可輔助CA125 用于卵巢癌診斷，而敏感性的提升有助于提高卵巢癌患者的診出率，進而達到早發現早治療的目的。

目前根治性手術切除是卵巢癌的主要治療方式，其中淋巴結是否發生轉移可為患者手術方式、術中淋巴結清掃方式及范圍提供重要參考。癌性腹水是晚期卵巢癌患者的特異性癥狀，腹水增加了卵巢癌的復發可能性，且合并腹水的卵巢癌患者治療難度增加、預后不良。在本研究中發現卵巢癌Ⅲ期～Ⅳ期相比于Ⅰ期～Ⅱ期、淋巴結轉移相比于未發生轉移、產生腹水相比于無腹水產生的患者，其血中NLR、MLR、PLR 水平顯著升高（P＜0.05），說明NLR、MLR、PLR 水平與卵巢癌患者的臨床病理分期、淋巴結轉移及有無腹水具有相關性，預示著卵巢癌病情的活動性，可以為卵巢癌的臨床分期、術前患者淋巴結轉移及患者預后的預測提供重要參考。

綜上所述，NLR、MLR、PLR 水平在卵巢癌患者中升高，并且可以為卵巢癌患者臨床分期、淋巴結轉移及有無腹水提供參考。此外，NLR、MLR、PLR 是術前易獲得的血液學標志，具有簡單、方便、費用低等優點，聯合CA125 后在卵巢癌診斷中具有較高的敏感性和特異性，可為卵巢癌的診斷提供重要參考。