粵西地區96例左旋多巴誘發異動癥的帕金森病發病年齡特點分析

林智君 鄭冼華 王萍 劉洲

1廣東醫科大學附屬醫院神經內科，湛江 524023；2廣東省婦幼保健院，廣州 510010；3嶺南師范學院，湛江 524048

帕金森病（Parkinson's disease，PD）又稱震顫麻痹，是一種常見于中老年人的神經退行性疾病，發生率僅次于阿爾茨海默病，主要的病理特征為黑質致密部的多巴胺（dopamine，DA）神經元進行性以及選擇脫失和紋狀體多巴胺含量減少［1-2］。左旋多巴是PD 目前最主要最有效的治療方法，然而，長期使用左旋多巴會誘發異動癥（levo-dopa induced dyskines，LID）的發生，嚴重影響著患者的生活質量。PD 異動癥危險因素較多，其中左旋多巴每日等效劑量、藥物治療時間、發病年齡被認為是PD 異動癥的最主要危險因素，其發生機制尚未闡明，尤其在發病年齡影響異動癥發生率的機制探討文獻較為鮮見。另外，既往研究認為異動癥是隨著左旋多巴劑量的延長和增加而發生的常見并發癥之一，一般在用藥5～10 年后出現異動癥［3-4］。那么PD發病年齡與用藥后出現異動癥的時間是否存在關聯，本研究以PD 發病年齡為切入點，通過對發生藥源性異動癥的96 例PD 患者不同年齡段的發病特點進行分析，尋找PD的發病年齡與用藥后出現異動癥的時間的相關性，為查明PD異動癥發生的機理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年10 月至2021 年1 月在廣東醫科大學附屬醫院神經內科就診625 例的PD 患者，男332例，女293例，年齡范圍為30～87歲，年齡（60.1±9.3）歲。均為長期接受左旋多巴藥物治療的患者，其中發生LID 96例。所有調查者填寫知情同意書。本研究經廣東醫科大學附屬醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 研究方法

1.2.1 PD診斷標準［1］納入標準：患者經診斷符合《中國PD的診斷標準（2016版）》中PD的相關診斷標準。

1.2.2 異動癥判定標準［1］根據帕金森綜合評分量表（UPDRS）評分，滿足UPDRS 第32 項≥1 分被診斷為異動，UPDRS IV 異動癥評分（第32、33、34、35 項）均0 分患者為非異動。不滿足本研究異動癥定義的不納入研究。

1.3 納入及排除標準 所有納入研究的患者符合上述診斷標準，且連續服用左旋多巴6 個月以上，未服用抗精神藥物；同時排除精神行為異常患者，合并嚴重心、肝、腎等軀體疾病患者，合并嚴重感染、惡性腫瘤。

1.4 臨床表現 96 例LID 患者異動形式多樣，主要表現為肌張力障礙54例，其中常伴疼痛15例，16例投擲運動，5例舞蹈樣動作，10例表現為肌痙攣，肌張力高，其中2例不能靜坐，9例患者反復刻板動作。

1.5 觀察指標 將96 例LID 患者設為異動癥組，其他未并發異動癥的患者設為非異動癥組。分別調查異動癥患者的臨床表現、發病年齡、服藥時間等，找出引起LID的PD發病年齡特點。

1.6 統計學方法 數據采用SPSS 17.0統計學處理，符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較進行獨立樣本t檢驗；計數資料采用卡方檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 藥源性異動癥的相關因素分析 分析PD 藥源性異動癥的相關因素顯示，女性發病率略高男性（P＞0.05），與非異動癥相比，異動組左旋多巴等效劑量低（P＞0.05），左旋多巴的治療時間長（P＜0.05）。異動組的年齡、PD 發病年齡均比非異動癥組低（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組帕金森病患者的臨床資料比較

2.2 PD 發病年齡與LID的發生情況 根據PD 發病年齡的分布情況，45 歲以下PD 患者59 例，發生LID 30 例，發生率為50.85%，46～55 歲174 例，發生LID 31 例，發生率為17.82%，56～65 歲249 例，發生LID 25 例，發生率為10.04%，66 歲以上143 例，發生LID 10 例，發生率為6.99%，即隨著發病年齡的增加，LID 發生的比例逐漸降低（χ2=71.081，P＜0.001）。

2.3 PD 異動癥患者的PD 發病年齡與左旋多巴治療時間的情況 針對左旋多巴的治療時間，PD發病年齡在65歲以下患者左旋多巴治療3年內更容易患LID，其次為3～5年（46～55 歲差異無統計學意義），其中45 歲以下在3 年內LID 發生率高達75.0%，即PD 發病年齡小更容易患LID。見表2。

表2 LID患者的PD發病年齡與左旋多巴治療時間的分析

3 討 論

PD 異動癥是左旋多巴治療誘導的最常見的并發癥，其主要表現為頭部或肢體等產生非自主性晃動，眼球運動障礙，有時會有伴隨呼吸節律不規整等問題。腿、前臂的受累與背外側紋狀體損傷早期有關［5］，輕度異動癥的出現將影響患者的日常生活能力，隨著病程的增加，異動癥日益加重，甚至導致功能殘疾，患者生活不能自理，給患者的身心造成嚴重的傷害。而異動癥的出現，使原發疾病的病情更加復雜化，增加治療的難度［6］。據流行病學調查顯示，PD藥源性異動癥多發生于左旋多巴治療超過5 年的患者，發生率為12%～27%，低于國外報道水平［7］。因此，學者們一直在努力探索異動癥的發病機制［8］，尤其在PD的發病年齡對異動癥發生率的影響，是近幾年來的研究熱點。

本研究結果發現PD 患者左旋多巴治療時間、PD 發病年齡、左旋多巴劑量均能影響藥源性異動癥的發生，均是發生藥源性異動癥的主要因素，與前人研究結果一致［9-10］。

本研究結果發現，通過卡方檢驗分析，不同發病年齡組與異動癥發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05），PD 發病年齡越早，出現LID的概率就越高，其中45 歲以下者中LID的發生率高達50.85%。既往研究發現，PD 發病年齡為異動癥潛在的危險因素。既往國外一項5 年的隨訪研究發現，異動癥在高齡起病的PD 患者明顯低于低齡發病的PD患者，在70 歲以后發病的PD 患者中僅16%出現異動癥，而在40～50 歲PD 發病率高達50.00%［11-12］。本研究的結果基本與之一致，但LID的發生率略低于以上研究。可能原因是本研究采用國內左旋多巴的治療，或者人種不同導致LID的發生率不同。對于發生的例數隨著年齡增加而減少的原因，有文獻分析年輕患者有較強的神經可塑性，雖然接觸左旋多巴劑量較低，多巴胺神經元損害較輕，但發生的風險卻愈高［13］。

本次研究發現，PD 患者LID的發生率隨著年齡增大而減少。對于PD 發病年齡在45 歲以下的年輕患者，左旋多巴治療前3年LID發生率最高，第5年后最低，即LID的發生大部分均出現在5 年以內；而對于66 歲以上PD 患者則不同，第3～5 年內LID的發生率最高。因此，PD 年輕發病患者服藥早期更容易發生LID，老年發病患者服藥后期出現LID的概率大，說明PD 年輕發病患者更容易發生LID，而且LID 一般在較短的左旋多巴療程發生，這進一步為探討LID的機制提供參考。產生這結果的可能機制：異動癥發生機理一般認為是多巴胺非生理性刺激導致而成，最新研究發現，它涉及多個神經遞質及其通路改變，牽涉的腦區包括基底核區、紋狀體-丘腦-皮質通路以及其他腦區［14］。總之，不同年齡患者體內多巴胺系統的功能不同，有關左旋多巴在人體內代謝動力學研究顯示，不同年齡患者體內左旋多巴的代謝動力學不同［13］。PD 患者一般存在黑質-紋狀體病理改變，使多巴胺能神經元逐漸減少，對多巴胺的儲存和調節顯著下降，低濃度的生理性、內源性多巴胺和高濃度外源性細胞外和血漿多巴胺產生分離現象，導致外源性多巴胺顯著波動［15］。而年輕PD 患者體內的多巴胺的合成和儲存較老年PD 患者減少，從而使得多巴胺的釋放不協調，導致外原性多巴胺的波動加速，導致異動癥在年輕PD 患者中提前出現；其次由于PD 患者腦部黑質紋狀體變性神經，使多巴胺脈沖式刺激［16］。紋狀體棘狀神經元上多巴胺受體受到異常波動性刺激，紋狀體多巴胺神經元變性使丘腦底核異常興奮，引起下游基因表達、信號傳導，加上年輕PD 患者有較強的神經元可塑性，容易發生改變，促使本已失衡的多巴胺能通路功能異常加速［17］。因此，在多種腦內神經遞質系統參與下促使突觸前、突觸間和突觸后產生變化，最終導致異動癥的提前出現。最后，年輕PD 病患者腦內黑質細胞的丟失數量較老年PD 患者多，說明年輕PD 患者體內黑質細胞丟失速度快，因此也加速了異動癥的發生。

總之，由于目前異動癥的產生機理比較模糊，加上本次研究由于條件有限，本研究只能根據試驗結果，從神經遞質角度推測PD 發病年齡對LID 影響的機理，下一步擬擴大樣本，掌握更準確的數據，為尋找LID 發病機理提供更準確、更有價值的線索。