巨濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌2例

彭發全，虞小春，許國富

例1男性，67歲，4年前體檢發現左側甲狀腺結節在我院行左側甲狀腺次全切除術，術后病理診斷：左側結節性甲狀腺腫，術后恢復可。術后4年定期體檢，無明顯異常。2018年12月10日復診時發現右側頸部多發結節狀腫塊，B超示右側頸部及氣管旁多發蜂窩狀團塊，邊界清，血流信號豐富，首先考慮轉移。右側頸部腫塊穿刺活檢結果：小片甲狀腺濾泡組織，部分呈乳頭狀增生，核小深染，未見明顯毛玻璃樣核，未見淋巴組織。全麻下行右側甲狀腺結節切除+右側頸部腫物切除術。探查見右側胸鎖乳突肌下多發囊實性腫物，最大2.5 cm×1.5 cm，胸鎖乳突肌下段外側緣探及一大小0.8 cm×0.5 cm結節，質中，界限尚清。

例2男性，60歲，4個月前體檢發現甲狀腺結節，B超示腫塊大小0.8 cm×0.6 cm?；颊邿o四肢麻木、抽搐，無盜汗、乏力，無聲音嘶啞，無嗆咳及吞咽困難，無畏寒發熱等不適，口服藥物治療(具體不詳)。2019年3月4日B超復檢示甲狀腺左葉上極結節伴鈣化斑，兩側頸部探及數枚實質性低回聲結節，左側較大枚大小1.4 cm×0.5 cm，右側較大枚大小1.4 cm×0.6 cm；左側頸部實質性包塊，考慮癌，兩側頸部淋巴結探及。行左側甲狀腺癌根治及淋巴結清掃術，術中甲狀腺左葉上極見1枚大小1.4 cm×0.5 cm×0.5 cm結節，質地較硬。

病理檢查眼觀：例1術中送檢結節，大小0.8 cm×0.5 cm。術中快速冷凍病理提示：結節性甲狀腺腫，部分濾泡上皮增生，未見明顯淋巴組織。術后病理標本：結節狀腫物多枚，大小2.5 cm×2.2 cm×1.0～3.5 cm×3.0 cm×2.0 cm，有包膜，切面結節狀，半實半囊，實性區灰紅色，質中，囊性區含咖啡色液體。例2左側甲狀腺，大小5.5 cm×2.5 cm×1.0 cm，有包膜，結節狀，一側邊緣切開見直徑0.8 cm及大小1.4 cm×0.5 cm×0.5 cm結節2枚，切面灰白、灰紅色，質中。另在送檢的纖維組織內觸及淋巴結數枚。鏡檢：例1，濾泡呈大小不等結節狀增生，濾泡擴張充滿膠質，部分呈巨大濾泡擴張，邊緣部分區域可見吸收空泡。局部濾泡腔內出血，呈血竇樣結構(圖1)。濾泡上皮增生呈串珠樣排列，或呈細乳頭狀增生突向腺腔，有(或)無細小的纖維血管軸心，部分區域可見寬的纖維血管軸心伴玻璃樣變性。濾泡上皮呈立方或矮柱狀，胞質嗜酸性，突向腺腔呈頂漿分泌樣改變；細胞核較小，稍擁擠，圓形或卵圓形，染色質顆粒狀，可見清晰小核仁，部分呈不典型毛玻璃樣改變，核溝可見(圖2)。腫瘤組織絕大部分為上述結節狀巨濾泡結構，邊緣見少許殘存的淋巴組織，未見完整的淋巴結結構。例2，濾泡呈大小不等的結節狀增生，濾泡腔內富含膠質。部分濾泡呈腺管狀，腔內有(或)無膠質。濾泡上皮呈微乳頭狀增生，細胞立方或柱狀，呈基底樣細胞排列，稍擁擠，核呈空泡狀，部分可見不典型毛玻璃樣改變，核溝可見(圖3)。免疫表型：2例免疫表型相似，CK19呈胞質彌漫強陽性，乳頭狀增生區域Galectin-3呈胞質強陽性，巨濾泡周邊上皮弱陽性，乳頭狀增生區域HBME-1呈胞膜腔緣樣陽性(圖4)。CK7、TTF-1、TG和Cyclin D1均陽性，CR、p53和Syn均陰性，Ki-67增殖指數<1%。

圖1 濾泡上皮呈立方或矮柱狀，胞質嗜酸性，突向腺腔呈頂漿分泌樣改變；濾泡周圍部分區域可見吸收空泡，局部濾泡腔內見出血，呈血竇樣結構 圖2 濾泡呈大小不等結節狀增生，濾泡擴張充滿膠質，部分呈巨大濾泡擴張，腫瘤邊緣見少許殘存的淋巴組織，未見完整的淋巴結結構 圖3 濾泡呈大小不等結節狀增生，濾泡腔內富含膠質，濾包上皮立方呈基底樣細胞排列，稍擁擠，部分可見不典型毛玻璃樣改變，核溝可見 圖4 乳頭狀增生區域癌細胞胞質Galectin-3強陽性，EnVision兩步法

病理診斷：例1，(右側)巨濾泡亞型甲狀腺乳頭狀癌macrofollicular variant of papillary thyroid carcinoma, MFPTC)伴右側頸部淋巴結轉移。例2，(左側)MFPTC，送檢左側頸部淋巴結(8/11)見癌轉移伴鈣化。

討論甲狀腺乳頭狀癌占所有甲狀腺惡性腫瘤的60%～80%，除典型的乳頭狀癌外，有許多形態變異型。其中MFPTC是PTC的新增亞型，可能是最少見的一種變異型，形態學類似乳頭狀癌濾泡亞型。MFPTC的診斷十分困難，易誤診為結節性甲狀腺腫，有部分病例在出現轉移后才得以確診。

MFPTC由Albores-Saavedra等[1]首次報道，腫瘤呈結節狀，有纖維性假包膜，大濾泡結構為主，面積超過50%，濾泡直徑可達200 μm，間質大量或無增生硬化。擴張的巨濾泡腔內富含濃稠的膠質，部分大濾泡靠近濾泡上皮的位置出現大小較均一的吸收空泡，偶見小乳頭伸入濾泡腔內。濾泡上皮常缺少典型的PTC細胞核改變，類似扁平的內皮細胞，核小深染。有文獻認為，MFPTC或多或少的區域仍然具有典型的PTC核特征：包括核增大、染色質蒼白、毛玻璃樣、出現核溝及核內包涵體等[2]。本組例1行腫塊穿刺及術中快速冷凍檢查均顯示甲狀腺呈結節狀增生，未見典型PTC核的特征，石蠟切片見部分呈巨大濾泡結構，部分濾泡邊緣區域可見吸收空泡，局部濾泡腔內出血，呈血竇樣結構，濾泡上皮增生呈細乳頭狀，立方或矮柱狀，毛玻璃樣核不典型，核溝可見。例2為巨濾泡和小濾泡混合存在，富含膿稠膠質，部分呈腺管樣結構，腔內無膠質；細胞立方或柱狀，呈基底樣細胞排列，部分可見毛玻璃樣核及核溝。2例低倍鏡下呈結節性甲狀腺腫樣改變，例1無典型PTC的鏡下特征，例2僅部分區域可見典型PTC核特征，均給診斷造成困難。

免疫表型：PTC中CK19常呈彌漫陽性，在正常甲狀腺組織、甲狀腺腺瘤、結節性甲狀腺腫中呈陰性或灶陽性，但表達強度弱于PTC。Galectin-3在鑒別乳頭狀癌與良性病變時是可靠依據，但并非絕對依據。MFPTC中HBME-1表達有較高的靈敏度(94.5%)和特異性(77.08%)[3]。腫瘤細胞CK19、Galectin-3、HBME-1彌漫陽性是PTC各亞型的共同特征，聯合應用這三種抗體對PTC診斷具有重要的提示意義，可提高PTC診斷的正確率。Rossi等[4]對包括MFPTC在內的42例PTC和58例良性高功能腺瘤病變進行檢測，結果顯示聯合抗體標記使診斷的靈敏度達94.7%，診斷準確性可達97.9%。本組2例CK19均呈胞質彌漫強陽性，乳頭狀增生區域Galectin-3呈胞質強陽性，巨濾泡周邊上皮呈弱陽性，乳頭狀增生區域HBME-1呈胞膜腔緣樣陽性，結果與文獻報道一致，給確診提供可靠的參考依據。

鑒別診斷：MFPTC因其大濾泡結構，不典型的PTC細胞核，并且濾泡中含有豐富的膠質等原因，常被誤診為結節性甲狀腺腫或大濾泡性腺瘤樣結節，伴有局灶濾泡上皮增生[5]。結節性甲狀腺腫是一種缺碘導致TSH分泌亢進而使甲狀腺濾泡呈結節性增生的疾病，其乳頭粗大，短而鈍，無分支，乳頭表面襯覆柱狀或高立方細胞，核深染，位于基底部，無典型PTC的核改變，乳頭中央無纖維血管軸心或發育不好，常含有濾泡，間質可有水腫。結節性甲狀腺腫僅灶區CK19、Galectin-3陽性，HBME-1均陰性。依據上述特點可與PTC鑒別。

MFPTC術中快速冷凍病理診斷較為困難，尤其是頸部淋巴結快速冷凍病理診斷，當出現巨濾泡結構或完全由巨濾泡組成時，診斷醫師較難鑒別甲狀腺癌淋巴結轉移和甲狀腺異位。Chung等[6]報道的7例MFPTC中有5例行術中快速冷凍病理檢查，均診斷為“濾泡性病變，傾向良性”。本組例1術前穿刺及術中快速冷凍檢查均提示甲狀腺結節狀增生，未見明顯PTC的核特征，給正確診斷造成了困惑。因此，在病理診斷工作中，當病變呈結節狀增生，主要以富含膠質的大濾泡或巨濾泡結構為主時，此時應觀察濾泡上皮是否形成小乳頭或扇形突起伸入濾泡腔，腔內膠質周邊是否有吸收空泡及出血等改變。還應在高倍鏡下仔細查找乳頭狀增生的濾泡上皮，是否具有PTC不典型核特征，包括毛玻璃樣核、核溝等。同時結合臨床及超聲檢查，免疫組化染色輔助診斷，減少MFPTC的漏診，提高該腫瘤診斷的正確率。