顱內去分化孤立性纖維性腫瘤1例并文獻復習

高婉婉，李 明，盧林明，焦南林，徐國祥，劉銀華

孤立性纖維性腫瘤(solitary fibrous tumor, SFT)/血管周細胞瘤(hemangiopericytoma, HPC)是好發于胸膜的間葉組織源性腫瘤，臨床多呈良性，惡性SFT較少見。而去分化SFT是指SFT中含有高度惡性的肉瘤區域，瘤細胞呈上皮細胞樣或梭形細胞肉瘤樣。發生于顱內的去分化SFT極為罕見，目前國外文獻僅報道5例，國內僅報道1例。本文現報道1例發生于右顳葉的SFT復發后惡變伴有橫紋肌肉瘤分化，并復習相關文獻，探討其臨床病理特征、影像學表現、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，旨在加深對該腫瘤的認識。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性，54歲，2018年1月17日因出現間斷性左側肢體麻木，頭痛伴行走不穩就診于皖南醫學院弋磯山醫院。頭顱MRI示右側顳部占位灶，考慮腦膜瘤(圖1A)。2月21日全麻下翼點入路行右側顳葉占位顯微切除術，術中見腫瘤位于顳葉，大小5.0 cm×4.5 cm×4.0 cm，質中，切面呈魚肉狀，腫瘤完整切除。2019年12月30日，患者出現無明顯誘因下雙眼視力下降，突發四肢麻木伴乏力。頭顱MRI示原顱內占位術后，右側顳葉占位，考慮腫瘤復發(圖1B)。于2020年1月2日全麻下行右側額顳開顱翼點入路腫瘤顯微切除術，術中見腫瘤組織呈實性、淡黃色，質嫩，血供豐富，與周圍腦組織界限不清，逐步切除腫瘤及周圍水腫腦組織。

1.2 方法標本經10%中性福爾馬林固定6～72 h，全部取材，石蠟包埋，3 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法，所用一抗均為即用型，包括CK(AE1/AE3)、EMA、CD34、BCL-2、CD99、PR、S-100、desmin、p53、MyoD1、Myogenin、Myoglobin、SMA、Ki-67。抗體及相關試劑盒均購自福州邁新公司，操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行，設置陽性、陰性對照。

2 結果

2.1 眼觀初發標本：灰白的碎組織一堆，合計大小5.5 cm×4.2 cm×3.5 cm，切面灰白色，質中；復發標本：灰白的碎組織一堆，合計大小6.0 cm×5.0 cm×4.0 cm，切面均灰白、灰紅色，實性，質嫩。

2.2 鏡檢初發腫瘤細胞低倍鏡下可見細胞富集區和細胞稀疏區；細胞富集區瘤細胞呈梭形、短梭形、星芒狀，呈雜亂狀、束狀排列，部分區域圍繞薄壁血管排列，呈血管外皮瘤樣結構；稀疏區可見粗細不等的條索樣或瘢痕樣膠原纖維束(圖2A)。高倍鏡下細胞核呈圓形、卵圓形，胞質豐富，細胞異型不明顯，核分裂象不易見。復發腫瘤部分區域仍表現為經典型SFT圖像，腫瘤細胞密度增加，細胞核異型性明顯，胞質少，染色質不均且粗糙，核分裂象易見(10～15個/10 HPF)，局灶可見出血、腫瘤性壞死及腦組織侵犯；部分區域細胞形態不規則呈圓形、蝌蚪樣、蜘蛛狀，胞質豐富、嗜伊紅，細胞核偏位，核仁可見(圖2B)。

圖2 A.初發腫瘤：腫瘤細胞呈血管外皮瘤樣結構；B.復發腫瘤：腫瘤細胞密度增加，異型性明顯 圖3 A.初發腫瘤：細胞核STAT6陽性，EnVision法；B.復發腫瘤：腫瘤細胞核STAT6陽性，EnVision法；C.復發腫瘤：細胞質CD34局灶陽性，EnVision法；D.復發腫瘤：細胞核MyoD1局灶陽性，EnVision法

2.3 免疫表型初發腫瘤：瘤細胞BCL-2、CD34、STAT6(圖3A)彌漫強陽性，PR部分陽性，EMA、GFAP、S-100蛋白均陰性，Ki-67增殖指數約2%。復發腫瘤：瘤細胞STAT6(圖3B)、BCL-2彌漫陽性，CK(AE1/AE3)、EMA、CD34(圖3C)、CD99、desmin、MyoD1(圖3D)、Myogenin、Myoglobin及SMA局灶陽性，p53約20%瘤細胞陽性，S-100蛋白及PR陰性，Ki-67增殖指數約50%。

2.4 病理診斷初發腫瘤：(右側顳葉)SFT伴梗死，WHO Ⅱ級；復發腫瘤：(右側顳葉)去分化SFT，部分區域伴有橫紋肌肉瘤分化。

2.5 隨訪患者首次術后未行放、化療。2020年1月27日患者二次手術后神志清楚，精神萎靡，家屬要求出院；隨訪截至2020年3月，患者死亡。

3 討論

SFT最初在1931年由Klemperer和Rabin提出[1]，認為其是好發于臟層胸膜的良性腫瘤。隨著研究的深入發現SFT可能是來源于CD34陽性的樹突狀細胞，全身各部位均可發生，如腹膜后、四肢及顱內等部位。HPC是由Stout和Muray于1942年首先命名[2]。WHO(2007)神經系統腫瘤分類將顱內SFT及HPC分別作為顱內間葉源性腫瘤的兩個獨立疾病。然而，兩種腫瘤在形態學上有重疊，免疫表型基本一致，并且均有12q13染色體倒置、神經生長因子誘導基因A結合蛋白2(NAB2)和胞核信號傳導與轉錄激活因子6(STAT6)基因融合，從而出現STAT6核轉位表達。因此，WHO(2016)神經系統腫瘤分類將SFT及HPC合并為一類，歸為纖維母細胞腫瘤，并將其分為三個級別，即：WHOⅠ級，相對低密度的梭形細胞腫瘤，膠原豐富，類似經典的SFT；WHOⅡ級，腫瘤細胞密度稍增加，膠原減少，可見“鹿角”樣的薄壁血管，核分裂象<5個/10 HPF，類似于經典的HPC；WHOⅢ級，腫瘤細胞密度明顯增加、膠原稀少，可有出血、壞死，核分裂象≥5個/10 HPF，可由間變型HPC和惡性SFT混合存在[3]。對于顱內惡性SFT出現分化較差的上皮樣細胞、圓形細胞及梭形細胞肉瘤區域時則稱之為去分化SFT，其中去分化的成分可以是骨肉瘤、纖維肉瘤及脂肪肉瘤等。去分化SFT可以發生于初發腫瘤，或是分化好的SFT復發后進展為去分化SFT。

3.1 臨床特征顱內SFT較為少見，大量研究顯示其僅占顱內原發性腫瘤的0.4%[3]，而去分化SFT更為罕見。2011年Moritani等[4]首次報道了顱內SFT出現去分化現象。目前文獻報道的6例去分化SFT(表1)[4-9]，其中5例為普通型SFT復發后進展為去分化SFT，1例為初發腫瘤即為去分化SFT；4例男性，2例女性，平均年齡45歲，男性發病率高于女性。發生部位分別為右后顱窩、矢狀竇、左枕部、左側橋小腦角、右側蝶骨脊和蝶鞍區。本例患者為中老年男性，發生于右側顳葉近腦膜處的病變。腫瘤發生部位及腫瘤大小不同的患者，會出現不同的臨床表現。腫瘤阻礙腦脊液回流，患者一般會出現不同程度的顱內壓升高表現。當腫瘤壓迫周圍組織，可能會出現步態不穩、視物模糊等表現。有文獻報道[10]，SFT患者出現頑固性低血糖(Doege-Potter綜合征)，可能與腫瘤分泌胰島素樣生長因子Ⅱ有關。本例患者未出現相關癥狀。

表1 7例顱內去分化SFT的臨床病理特征

3.2 病理特征顱內去分化SFT眼觀多呈灰白色至灰褐色，可伴有不同程度的出血、壞死及囊性變，并壓迫甚至侵犯周圍組織。組織學上去分化SFT中仍然可找及經典的SFT圖像，瘤細胞呈梭形、短梭形，異型性不明顯，細胞密集區與稀疏區交錯分布，可見繩索樣的膠原及“鹿角”樣的薄壁血管。周圍去分化SFT細胞出現上皮樣、梭形或圓形細胞的形態特點，細胞核呈多形性，核分裂象可達4～50個/10 HFP。同時，高級別區域可出現異源性成分，如骨肉瘤、纖維肉瘤及高級別肉瘤等。文獻報道的6例顱內去分化SFT中，出現的去分化成分分別為纖維肉瘤[4]、多形性肉瘤[5]、鱗狀細胞癌[6]、腺癌[7]、骨肉瘤[8]和高級別肉瘤[9]。本例復發腫瘤細胞密度增加，細胞核異型性明顯，核分裂象易見(10～15個/10 HPF)。部分區域瘤細胞呈上皮樣或不規則形狀，胞質豐富紅染、核偏位，免疫組化染色顯示該區域瘤細胞CK(AE1/AE3)、EMA、desmin、MyoD1、Myogenin、Myoglobin均陽性。這提示復發腫瘤伴上皮樣細胞分化，并出現異源性成分，即橫紋肌肉瘤成分。免疫表型：CD34彌漫陽性，多數病例BCL-2、CD99及vimtenin呈部分陽性。近年來分子病理學研究發現，發生在中樞神經系統的SFT均出現12q13倒置、NAB2及STAT6基因的融合，并且認為該融合基因是這類腫瘤的特異性標志物，而STAT6免疫組化染色具有較高的敏感性及特異性，因此認為STAT6是診斷SFT較為特異性的指標[11-13]。本例患者初發腫瘤及復發腫瘤STAT6均呈彌漫核強陽性。本例腫瘤分化良好區域CD34彌漫陽性，去分化區域CD34不同程度的表達缺失，與Mosquera等[14]報道的去分化SFT中去分化的區域常常伴隨CD34表達缺失的結果一致。Kaneko等[10]認為顱內SFT中CD34表達的缺失及胰島素樣生長因子Ⅱ的高表達與腫瘤的惡性進展及轉移相關。

3.3 鑒別診斷顱內去分化SFT與發生于腦膜部的梭形細胞腫瘤在影像學及臨床表現相似，因此還需與以下腫瘤鑒別。(1)惡性腦膜瘤：可見沙礫體及漩渦狀結構，而去分化SFT多可見經典的SFT樣組織學改變。免疫組化標記惡性腦膜瘤表達SSTR-2、PR及EMA，而去分化SFT表達STAT6及CD34。(2)惡性周圍神經鞘膜瘤：發生于橋小腦的梭形細胞腫瘤需與惡性周圍神經鞘膜瘤鑒別。可借助免疫組化標志物STAT6、CD34、及S-100進行鑒別，惡性周圍神經鞘膜瘤S-100蛋白陽性，STAT6、CD34均陰性。(3)膠質肉瘤：當去分化SFT彌漫浸潤腦組織時，需與膠質肉瘤相互鑒別。膠質肉瘤鏡下可見柵欄樣壞死、腎小球樣增生的血管，而去分化SFT中常見薄壁血管。免疫組化染色示膠質肉瘤中GFAP陽性，STAT6、CD34均呈陰性。

3.4 治療及預后目前，顱內去分化SFT尚無統一、規范的治療措施，主要以手術切除為主，術后輔以放療、伽瑪刀治療，患者預后一般不理想，文獻報道的6例患者中有5例在出現去分化成分的0～14個月后死亡。有3例患者在采用伽瑪刀治療后腫瘤很快出現復發及進展[4,7-8]。文獻報道[15]，貝伐單抗聯合替莫唑胺可使79%的顱內SFT患者受益。然而WHO Ⅲ級的SFT患者術后即使聯合放、化療，仍易復發和轉移。有文獻報道顱內去分化SFT顱內及椎骨轉移[4,7]。本例患者未見其它臟器轉移，僅在首次術后22個月出現復發，且腫瘤惡性進展出現橫紋肌肉瘤轉化。顱內SFT中出現去分化成分可能是患者局部復發、遠處轉移及腫瘤相關死亡的獨立預后因素，而且顱內去分化SFT比經典的SFT具有更致命的臨床病程。目前，顱內去分化SFT報道較少，需積累更多病例進一步分析。