關注健康指標：血清同型半胱氨酸水平的檢測及其臨床意義

【摘要】同型半胱氨酸是一種甲硫氨酸在體內代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，目前臨床檢驗中通常采用循環(huán)酶法和化學發(fā)光微粒子免疫分析法測定。研究顯示，高同型半胱氨酸水平與心腦血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、非酒精性脂肪肝病、精神疾病、腫瘤等多種疾病有關。因此，監(jiān)測同型半胱氨酸水平對臨床診療和預防相關疾病有重要意義。

【關鍵詞】同型半胱氨酸；檢測；心腦血管疾??；糖尿病；精神疾病

同型半胱氨酸（homocysteine， Hcy）是人體內的甲硫氨酸（又稱蛋氨酸）循環(huán)脫甲基后產(chǎn)生的一種含硫的氨基酸，可參與葉酸和維生素 B12 的代謝過程，以及多種甲基化合成反應，是蛋氨酸在人體內代謝過程中的一種中間產(chǎn)物。Hcy水平升高會對人體造成一系列的危害，包括損傷血管內皮細胞、誘導血管平滑肌細胞增殖、致血栓作用、影響體內的轉甲基化反應等，從而引發(fā)心腦血管疾病、糖尿病及其相關并發(fā)癥、非酒精性脂肪肝病、精神疾病、腫瘤等多種疾病。因此，了解并監(jiān)測Hcy水平對相關疾病的臨床診療和預防具有重要意義。

1 人體內的Hcy是如何代謝的？

Hcy在體內的代謝方式主要有3種途徑：⑴蛋氨酸循環(huán)；⑵葉酸循環(huán)；⑶半胱氨酸的轉硫化反應。具體機制見圖1[1]。

1.1 蛋氨酸循環(huán) 在蛋氨酸合成酶的催化作用下，5-甲基四氫葉酸（M-THF）提供甲基供體，以維生素B12為輔因子，Hcy參與形成蛋氨酸。蛋氨酸再次代謝時可生成 S-腺苷甲硫氨酸（SAM），經(jīng)轉化生成Hcy。

1.2 葉酸循環(huán) 在參與蛋氨酸合成的同時，Hcy也交叉參與葉酸循環(huán)。同樣，在酶的催化下，維生素 B12作為輔助因子，M-THF作為甲基供體，Hcy參與生成四氫葉酸（THF）。

1.3 半胱氨酸的轉硫化反應 在胱硫醚 -β合成酶（CBS）的催化作用下，維生素B6作為輔助因子，Hcy 與絲氨酸反應生成胱硫醚后又裂解成半胱氨酸，進一步反應生成谷胱甘肽等。

2 如何檢測人體內血清Hcy水平？

Hcy是一個總稱，它包括血液中的游離 Hcy和蛋白結合型Hcy。Hcy在體內循環(huán)中，大部分形式是與血漿蛋白結合的氧化形式，在二硫鍵的作用下與血漿中的白蛋白結合，形成蛋白-Hcy；也有少量還原型Hcy和二硫化物Hcy以游離的形式存在。Hcy的檢測方法有多種，目前臨床檢驗中通常采用循環(huán)酶法和化學發(fā)光微粒子免疫分析法測定Hcy[2]。

2.1 循環(huán)酶法測定血清Hcy的原理 在Hcy-甲基轉移酶的催化下，游離形式的Hcy與SAM反應生成甲硫氨酸與S-腺苷Hcy （SAH）；SAH在SAH-水解酶的作用下，水解形成腺苷和Hcy，進入Hcy甲基轉移酶催化的轉化反應，形成循環(huán)反應，放大了檢測信號。形成的腺苷脫氨生成次黃苷和氨，氨在谷氨酸脫氫酶的催化下，與NADH反應并將其轉變?yōu)镹AD+。340 nm檢測時，ADH減少造成吸光度值下降，由于吸光度值與血清中Hcy濃度成比例，據(jù)此可計算血清Hcy的濃度。

不同性別、年齡人群中，Hcy水平有所不同，參考區(qū)間見表1。

2.2 化學發(fā)光微粒子免疫分析法測定血清Hcy的原理 游離的Hcy在S腺苷同型半胱氨酸水解酶（rSAHHase）的作用下轉化為S腺苷同型半胱氨酸（SAH），SAH和吖啶酯標記的S-腺苷-Hcy會競爭性地與微粒子上的單克隆抗體結合，之后對化學發(fā)光反應的結果進行檢測，結果用相對發(fā)光單位（RLUs）表示。血清樣本中的Hcy含量與RLUs值成反比。參考區(qū)間見表2。

2.3 Hcy水平檢測的注意事項

⑴明顯溶血和血脂標本可能會影響檢測結果。

⑵女性Hcy的水平低于男性，年齡越大者其Hcy水平越高。

⑶藥物影響因素：接受S-腺苷-甲硫氨酸治療者的Hcy水平會假性增高。某些抗腫瘤藥物可導致血清Hcy水平升高，其機制為藥物可抑制葉酸代謝；另外，甲氨蝶呤、卡馬西平、苯妥英鈉、利尿劑以及一些口服避孕藥等也會使Hcy水平升高。

⑷食物影響因素：動物蛋白中含蛋氨酸量較高，攝入過多易導致Hcy水平升高，進行檢測前數(shù)日內應避免進食較多奶酪、魚類、蝦米、干貝等高蛋氨酸食物。

3 什么是高Hcy血癥？

由于血中 Hcy 的濃度受到年齡、性別、人群種族影響，同時也受檢測方法之間差異的影響，因此，Hcy參考范圍在不同地區(qū)及實驗室之間存在一定差異。

高Hcy血癥的判定標準：目前常用Hcy的參考范圍為0～15 μmol/L。輕度高Hcy血癥：15～30 μmol/L；中度高Hcy血癥：30～100 μmol/L；重度Hcy血癥：>100 μmol/L。也有專家將高 Hcy 血癥的診斷標準定為 10 μmol/L，并建議高血壓患者都應監(jiān)測 Hcy水平。如2020年，中國營養(yǎng)學會骨健康與營養(yǎng)專業(yè)委員會等制定的《高同型半胱氨酸血癥診療專家共識》中，編者結合我國人群特點，并回顧近30年已發(fā)表的國內外文獻證據(jù)，將Hcy≥10 μmol/L定義為高Hcy血癥。并根據(jù)血清總Hcy的濃度不同，進一步將成人高Hcy血癥劃分為輕度（10～15 μmol/L）、中度（15～30 μmol/L）和重度（>30 μmol/L）3個等級。

4 高Hcy水平的臨床意義

目前認為血液中的Hcy水平是一項重要的健康指標，與血壓、血糖、體質量指數(shù)、膽固醇等指標同等重要。

4.1 Hcy與心腦血管疾病 大量研究表明，Hcy水平的升高與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關。主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

⑴動脈粥樣硬化：Hcy代謝時會產(chǎn)生大量自由基損傷血管內皮細胞，致使血管內膜增厚、彈性膜破壞；同時，Hcy還會促進血小板聚集和血栓形成，最終導致動脈粥樣硬化[3]。動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的重要病理、生理基礎，因此Hcy監(jiān)測水平有助于預測心腦血管疾病的發(fā)病風險。

⑵高血壓：高 Hcy水平可以通過抑制內源性硫化氫的生成，活化血管緊張素轉換酶，產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ并作用于血管緊張素受體，最終導致血壓升高等一系列病理過程；我國約3/4高血壓患者伴有高 Hcy 血癥。目前高血壓防治指南認為 Hcy ≥ 10 μmol/L 是高血壓的一個重要危險因素，提議篩查高血壓伴高 Hcy水平的患者，以針對性治療[4]。

⑶腦卒中：在我國人群中，年齡、血壓水平是腦卒中發(fā)生的相關因素，除此之外，Hcy 水平升高也是腦卒中發(fā)生的相關因素。血清Hcy水平升高與腦卒中發(fā)生風險顯著相關。我國的多中心大型病例對照研究結果顯示，Hcy水平升高可導致腦卒中風險增加 87%；進一步隨訪，高 Hcy水平患者的腦卒中復發(fā)率及全因死亡率都明顯升高[5]。另外，高血壓與高Hcy水平對加大腦卒中發(fā)病風險具有協(xié)同作用。

此外，Hcy水平升高還與急性心肌梗死、心力衰竭等其他心腦血管疾病的發(fā)生有關。因此，對于存在心腦血管疾病危險因素（如血脂異常、高血壓、糖尿病等）的患者，或已患有心腦血管疾病的患者，應格外關注血清Hcy水平。

4.2 Hcy與糖尿病及其并發(fā)癥 糖尿病腎病患者的血清Hcy水平高于非糖尿病腎病患者，糖尿病患者Hcy代謝獲得性障礙的可能原因是胰島素抵抗或缺乏。Hcy水平升高還可以導致糖尿病微血管病變，是糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的促進因素。Hcy致糖尿病微血管病變損傷的機制復雜，可能原因為，Hcy作為內源性致病因子，其在血液水平增高時，代謝生成有毒性產(chǎn)物并堆積，誘發(fā)脂質過氧化，最終導致微血管內皮損傷，血管內皮功能下降；也有研究結果提示高Hcy可促進微血管硬化和血栓形成[6]。

4.3 Hcy與肝臟疾病 肝臟是人體代謝Hcy的重要場所，肝細胞如發(fā)生損傷，則會導致Hcy水平升高；增強氧化應激反應，誘導肝細胞損傷甚至凋亡，加重肝損傷。研究證實，Hcy與非酒精性脂肪肝病的發(fā)病密切相關，非酒精性脂肪肝病患者的Hcy水平明顯升高，高Hcy水平可能是非酒精性脂肪肝病發(fā)病的危險因素，也可能是可用于輔助非酒精性脂肪肝病診斷的非侵入性指標[7]。盡早檢測非酒精性脂肪肝病患者的血清Hcy水平可能為此疾病的預防及治療提供參考。

4.4 Hcy與精神疾病 Hcy 水平異常與多種精神疾病（如精神分裂癥、情感障礙等）關系密切。近年有不少研究提示，精神分裂癥、抑郁癥、雙相情感障礙抑郁發(fā)作等患者中血清Hcy水平均明顯升高[1]。通過調節(jié)精神疾病患者的氨基酸水平可能對預防、減緩精神疾病的發(fā)生、發(fā)展有益[8]。有研究顯示，首發(fā)精神分裂癥患者血清Hcy水平及認知功能之間有顯著相關性，可通過血清Hcy水平與其他因子聯(lián)合預測患者認知功能和疾病發(fā)展情況[9]。

4.5 Hcy與腫瘤 Hcy水平與多種腫瘤的發(fā)生密切相關，如乳腺癌、胃癌、肝細胞癌、血液腫瘤等多種腫瘤患者血漿中Hcy水平均有升高。Hcy水平對血液腫瘤患者的治療效果和預后可產(chǎn)生一定影響，血漿高水平Hcy與患者臨床預后不佳有關，但Hcy在血液腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用機制尚未完全明確，相關結論有待多中心、大樣本、隨機、對照臨床試驗進一步驗證[10]。

4.6 Hcy與妊娠 Hcy水平的升高可能會對孕婦和新生兒造成不良影響，這種影響包括但不限于新生兒的畸形和缺陷、復發(fā)性早期流產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等疾病的發(fā)病風險增加。因此，對于育齡期婦女進行Hcy水平的檢測顯得尤為重要和必要。

4.7 Hcy與其他疾病 提高Hcy水平可能會影響骨密度和骨強度，從而影響骨健康。高Hcy水平被認為是骨質疏松性骨折的獨立危險因素，同時也可能導致兒童骨骼畸形和生長發(fā)育延遲；此外，Hcy水平異常與阿爾茨海默病、炎癥性腸病、慢性萎縮性胃炎等胃疾病患者都有相關關系。

總之，Hcy在人體內的代謝過程復雜且關鍵，其水平異常與多種疾病關系密切。通過了解Hcy的代謝途徑、檢測方CcYVhPqbLXvcfvz85iy4jl6OxzU8xUjlEe+uHvyS3hE=法以及水平異常的臨床意義，我們可以更好地預防和診療相關疾病。未來，隨著醫(yī)學研究的深入，Hcy在人體健康中的作用將得到更全面的認識，基于Hcy水平的治療將為相關疾病的預防和治療提供更多有效手段。

參考文獻

路釗，李文標. 同型半胱氨酸與精神分裂癥關系及其機制研究進展[J]. 神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生， 2019， 19（6）： 636-640.

尚紅，王毓三，申子瑜.全國臨床檢驗操作規(guī)程[M].北京：人民衛(wèi)生出版社： 403.

DONG L， LIU J， QIN Y， et al . Relationship between ambulatory arterial stiffness index and the severity of angiographic atherosclerosis in patients with H-type hypertension and coronary artery disease[J]. Clin Exp Hypertens， 2023， 45（1）： 2228517.

李建平，盧新政，霍勇，等. H型高血壓診斷與治療專家共識[J]. 中華高血壓雜志， 2016， 24（2）： 123-127.

ZHANG W， SUN K， CHEN J， et al. High plasma homocysteine levels contribute to the risk of stroke recurrence and all-cause mortality in a large prospective stroke population[J]. Clin Sci （Lond）， 2009， 118（3）： 187-194.

盧山， 邱爽， 王旭， 等. 血液同型半胱氨酸和糖化血紅蛋白水平在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的意義 [J] . 中華檢驗醫(yī)學雜志， 2015， 38 （12）： 818-821.

付曉枝，溫志立，楊茜，等. 同型半胱氨酸與非酒精性脂肪性肝病相關性Meta分析[J/CD]. 中國肝臟病雜志（電子版）， 2019， 11（1）： 23-29.

路釗，賀靜，陳英，等. 精神分裂癥患者氯氮平血藥濃度與血清同型半胱氨酸水平的相關性[J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志， 2019， 45（10）： 602-606.

劉娟，李亞坤，孔令軍，等.首發(fā)精神分裂癥未治療時間長短與血清Hcy水平及認知功能的關系[J].江西醫(yī)藥， 2022， 57（10）： 1431-1433.

XIE S Z， LIU Z Z， YU J H， et al. Association between the MTHFR C677T polymorphism and risk of cancer： evidence from 446 case-control studies[J]. Tumour Biol， 2015， 36（11）： 8953-8972.

作者介紹：路釗，碩士研究生，主管技師，研究方向：臨床檢驗診斷學。

通信作者：劉辰庚，博士研究生，主任技師，研究方向：臨床檢驗診斷學。E-mail：brown117@163.com