吉西他濱固定劑量率輸注聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胰腺癌的臨床療效及預后影響因素分析

于文昊，王志鑫，孔繁玉，謝智，任利

青海大學附屬醫(yī)院肝膽胰外科，西寧 810001

胰腺癌是較常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)，胰腺癌的發(fā)病率和病死率均逐年增加。胰腺癌起病隱匿，早期診斷困難，手術切除率較低。化療是治療晚期胰腺癌的重要方法，吉西他濱是最有效的化療藥物之一。目前，臨床治療方案包括吉西他濱單獨或聯(lián)合療法。根據(jù)患者的一般情況，積極的藥物治療對延長晚期胰腺癌患者的生存時間、改善預后和提高生活質(zhì)量均有重要意義。吉西他濱+替吉奧方案一線治療晚期胰腺癌的療效已得到證實。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱以10 mg/（m·min）的固定劑量率輸注就可以改善患者的臨床結(jié)局，因此，通過改變吉西他濱的用藥方法可能會提高患者的臨床療效。本研究探討吉西他濱固定劑量率輸注聯(lián)合替吉奧（FGS）方案一線治療晚期胰腺癌患者的臨床療效，以及對患者生存情況的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年10 月至2019 年12 月青海大學附屬醫(yī)院收治的晚期胰腺癌患者。納入標準：①年齡＞18 歲，依從性良好，隨訪資料完整；②病理學或細胞學檢查結(jié)果證實為轉(zhuǎn)移性或局部晚期胰腺癌，TNM 分期為ⅢB～Ⅳ期，無法手術切除；③均具有可測量的病灶，即至少具有能在一條徑線上準確測量的病灶（記為最大徑），行螺旋CT 檢查時，可測量病灶的最大徑應≥10 mm；④美國東部腫瘤協(xié) 作 組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分為0～1 分。排除標準：①合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病等其他疾病；②有藥物過敏史；③既往輔助化療結(jié)束后至復發(fā)或轉(zhuǎn)移不足6 個月（輔助化療中允許使用過吉西他濱）；④合并完全或不完全消化道梗阻、消化道穿孔、吞咽困難導致口服藥物困難；⑤合并嚴重的活動性出血或感染。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入80例晚期胰腺癌患者，依據(jù)治療方法不同分為觀察組和常規(guī)組，每組40 例。常規(guī)組患者接受吉西他濱單藥治療，觀察組患者給予FGS 方案一線治療。觀察組中男26 例，女14 例；平均年齡為（57.63±7.28）歲，≤55 歲17 例，＞55 歲23 例；平均病程為（6.37±2.73）個月；腫瘤部位：胰頭20例，體尾部20 例；TNM 分期：ⅢB 期13 例，Ⅳ期27 例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移18例，骨轉(zhuǎn)移13例，肺轉(zhuǎn)移14例；化療周期：≤2 個11 例，＞2 個29 例；合并癥：糖尿病23 例，梗阻性黃疸29 例；基線卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分：≤70 分14 例，＞70 分26 例；吸煙11 例，不吸煙29 例。常規(guī)組中男28例，女12 例；平均年齡為（57.54±7.96）歲，≤55 歲14例，＞55歲26例；平均病程為（6.45±2.82）個月；腫瘤部位：胰頭15例，體尾部25例；TNM分期：ⅢB期18 例，Ⅳ期22 例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移14 例，骨轉(zhuǎn)移6例，肺轉(zhuǎn)移21例；化療周期：≤2個7例，＞2個33例；合并癥：糖尿病17 例，梗阻性黃疸21 例；基線KPS評分：≤70 分8 例，＞70 分32 例；吸煙15 例，不吸煙25 例。兩組患者性別、年齡和病程等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予昂丹司瓊常規(guī)止吐治療，化療前15 分鐘靜脈注射昂丹司瓊注射液8 mg，以后每8～12 小時口服昂丹司瓊片8 mg，連用5 天。常規(guī)組患者在此基礎上給予吉西他濱單藥治療：第l、8、15 天，吉西他濱1200 mg/m靜脈滴注，固定劑量輸注速率10 mg/（m·min），28 天為1 個治療周期，治療2 個周期后進行療效評價。

觀察組患者在常規(guī)治療的基礎上給予FGS 方案一線治療：第1 天，吉西他濱1200 mg/m靜脈滴注2 h，固定劑量輸注速率10 mg/（m·min）；第1～10 天，替吉奧口服，每天2 次，28 天為1 個治療周期，直至疾病進展（progressive disease，PD）、出現(xiàn)無法忍受的不良反應或患者主動要求停止治療。替吉奧劑量依據(jù)體表面積計算，體表面積＜1.25 m，則每次為40 mg；體表面積為1.25～1.50 m，則每次為50 mg；體表面積＞1.50 m，則每次60 mg。

1.3 隨訪

采用電話隨訪的方式對所有患者進行隨訪，以總生存期（overall survival，OS）為隨訪終點，隨訪截止時間為2020 年12 月。OS 指從確診至隨訪截止時間或由于各種原因?qū)е禄颊咚劳龅臅r間。

1.4 觀察指標和評價標準

①依據(jù)WHO 實體瘤療效評價標準評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有腫瘤病灶消失，并維持4 周以上；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大直徑與其垂直徑乘積縮小50%以上，未出現(xiàn)新病灶，并維持4 周以上；病情穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤最大直徑與其垂直徑乘積縮小≤50%或增大≤25%，無新病灶出現(xiàn)，并維持4 周以上；PD，腫瘤最大直徑與其垂直徑乘積增加＞25%或出現(xiàn)新病灶。②采用KPS評分評估兩組患者體能狀態(tài)，體力正常、無癥狀和體征為100 分，患者死亡為0 分，10 分為一級，共分為11 級，評分越低表明體能狀態(tài)越差。③采用生命質(zhì)量（quality of life，QOL）量表評估兩組患者的生活質(zhì)量，包括食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解與配合、同事理解與配合、自身對癌癥的認識、對治療的態(tài)度、日常生活、治療的不良反應、面部表情共12 個條目。④比較兩組患者的不良反應發(fā)生情況，包括頭暈惡心、膽紅素升高、皮疹等。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計學意義（

Z

=-3.348，

P

＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 體能狀態(tài)的比較

治療前，觀察組患者的KPS 評分為（69.97±11.46）分，與常規(guī)組患者的（70.08±12.35）分比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。治療后，觀察組和常規(guī)組患者的KPS 評分分別為（83.05±13.19）分、（77.21±11.26）分，均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（

t

=47.818、41.371，

P

＜0.05）；治療后，觀察組患者的KPS 評分高于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計學意義（

t

=2.129，

P

=0.018）。

2.3 生活質(zhì)量的比較

治療前，觀察組患者的QOL 評分為（33.62±8.46）分，與常規(guī)組患者的（33.98±8.25）分比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。治療后，觀察組和常規(guī)組患者的QOL 評分分別為（52.92±9.04）分、（47.93±8.99）分，均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（

t

=210.455、118.372，

P

＜0.05）；治療后，觀察組患者的QOL 評分明顯高于常規(guī)組患者，差異有統(tǒng)計學意義（

t

=2.476，

P

=0.007）。

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組出現(xiàn)頭暈惡心10 例、膽紅素升高2 例、皮疹3 例；常規(guī)組出現(xiàn)頭暈惡心7 例、膽紅素升高5例、皮疹2 例；觀察組患者的不良反應總發(fā)生率為37.5%（15/40），與常規(guī)組患者的35.0%（14/40）比較，差異無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）。

2.5 生存情況的比較

觀察組OS 為（276.79±13.98）天，與常規(guī)組患者的（273.54±13.76）天比較，差異無統(tǒng)計學意義（

t

=1.191，

P

=0.118）。

2.6 晚期胰腺癌患者OS 影響因素的單因素分析

不同年齡、性別、吸煙情況、合并癥情況、腫瘤部位、化療周期和化療方案晚期胰腺癌患者中位OS 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（

P

＞0.05）；不同TNM 分期、轉(zhuǎn)移情況和基線KPS 評分晚期胰腺癌患者中位OS 比較，差異均有統(tǒng)計學意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 晚期胰腺癌患者OS 影響因素的單因素分析（n=80）

2.7 晚期胰腺癌患者OS 影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的TNM 分期、轉(zhuǎn)移情況、基線KPS 評分，以及本研究兩種不同的化療方案作為自變量，晚期胰腺癌患者的OS作為因變量納入Cox 風險比例回歸模型分析，結(jié)果顯示，TNM 分期為Ⅳ期、KPS 評分≤70 分、合并肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移均是晚期胰腺癌患者OS 的獨立危險因素（

P

＜0.05），采用FGS 方案化療是晚期胰腺癌患者OS的獨立保護因素（

P

＜0.05）。（表3）

表3 晚期胰腺癌患者OS 影響因素的Cox 風險比例回歸模型分析

3 討論

吉西他濱單藥靜脈滴注30 min 是晚期胰腺癌患者的標準一線治療方案，但療效不佳，以10 mg/（m·min）的固定劑量滴注時，代謝酶可達到飽和狀態(tài)，限制了三磷酸鹽的累積，影響藥效。Ⅱ期臨床試驗表明，吉西他濱固定劑量率輸注治療晚期胰腺癌優(yōu)于標準30 分鐘靜脈輸注，提高了患者的生存率。替吉奧是氟尿嘧啶衍生物的口服抗腫瘤藥，是一種新型口服化療藥物，已廣泛應用于臨床。替吉奧對控制腫瘤轉(zhuǎn)移有一定的作用，口服后可直接在胃腸道中形成高濃度的藥物分布，降低5-氟尿嘧啶的毒性。因此，在輸注固定劑量吉西他濱的基礎上結(jié)合替吉奧口服，可改善晚期胰腺癌患者的治療效果，本研究探討FGS 方案在晚期胰腺癌一線治療中的臨床意義。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)組患者，表明吉西他濱固定劑量率輸注結(jié)合口服替吉奧方案在晚期胰腺癌患者的一線治療中效果明顯。這可能是因為標準速率輸注時單核細胞中吉西他濱三磷酸的積累已飽和，而以10 mg/（m·min）的固定劑量速率輸注可使吉西他濱三磷酸在單核細胞中的積累達到最大化。同時，替吉奧與吉西他濱可發(fā)揮協(xié)同作用，提高化療療效。本研究結(jié)果也證實，F(xiàn)GS 方案一線治療晚期胰腺癌患者的效果明顯，可明顯提高患者的生活質(zhì)量。

本研究Cox 風險比例回歸模型分析結(jié)果顯示，TNM 分期為Ⅳ期、KPS 評分≤70 分、合并肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移均是晚期胰腺癌患者OS 的獨立危險因素（

P

＜0.05），采用FGS 方案化療是晚期胰腺癌患者OS 的獨立保護因素（

P

＜0.05）。目前，KPS 評分已廣泛用于評估惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，但其只能客觀反映患者的臨床癥狀和身體狀況，臨床應用很簡單。因此，KPS 評分低的患者應積極治療。肝臟是胰腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，乙型病毒肝炎感染患者可能促進胰腺癌肝轉(zhuǎn)移的進展，胰腺癌患者一旦發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，無論采取何種治療方法，患者的生存時間均較短，這可能與腫瘤的生物學特性有關。

目前，探討FGS 方案一線治療晚期胰腺癌患者療效的研究較少，本研究結(jié)果為晚期胰腺癌患者的一線治療提供了更多選擇。但本研究也存在一定的局限，沒有探討各種血液學指標與患者臨床特征間的關系，且納入的樣本量較少，尚需進一步的深入研究。

綜上所述，F(xiàn)GS 方案一線治療晚期胰腺癌的效果明顯，可明顯提高生活質(zhì)量。KPS 評分及遠處轉(zhuǎn)移情況是影響晚期胰腺癌患者OS 的重要因素，臨床應密切觀察。