培美曲塞聯合順鉑與吉西他濱聯合順鉑治療ⅢB、Ⅳ期非小細胞肺癌的療效比較

金燁，戴莉莉，秦斌斌，沈斌，劉炎，鄭琪

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院黃浦分院1重癥醫學科，2呼吸內科，上海 200011

肺癌中以非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）居多，NSCLC 患者早期表現隱匿，大多數患者就診時已發展至ⅢB、Ⅳ期，手術治療意義不大，因此化療成為ⅢB、Ⅳ期NSCLC 患者的主要治療方法。鉑類藥物可通過引起DNA 復制紊亂進而抑制腫瘤細胞增殖，其抗腫瘤活性較高，但價格昂貴且伴有一定的神經毒性，臨床常與其他化療藥物聯用來降低其用藥劑量并提高療效。吉西他濱屬于嘧啶類化療藥物，既往臨床上常與鉑類藥物聯合用于NSCLC 患者的治療，其代謝產物通過作用于腫瘤細胞的DNA 合成期進而破壞DNA 形成，抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤細胞凋亡，但由于血液學毒性明顯，耐藥性強，長期使用會引起患者免疫力低下，遠期療效不佳。培美曲塞可抑制多個靶點代謝，抑制DNA 復制進而有效抑制腫瘤細胞增殖，既往研究顯示培美曲塞具有低毒、廣譜、高效的特點，在晚期肺癌一二線治療和維持治療中的應用日益普遍。研究表明，與吉西他濱聯合其他抗腫瘤藥物相比，培美曲塞聯合其他抗腫瘤藥物治療肺癌的臨床療效及患者的免疫力均較高，腫瘤標志物、基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）表達水平降低程度較明顯，腫瘤細胞浸潤程度較輕，安全性較好。因此，在ⅢB、Ⅳ期NSCLC 患者中，培美曲塞與其他抗腫瘤藥物聯用可能較吉西他濱與其他抗腫瘤藥物聯用療效顯著，且可降低腫瘤標志物水平，減少腫瘤血管生成，提高機體免疫力。本研究比較了培美曲塞聯合順鉑與吉西他濱聯合順鉑治療NSCLC 患者的近期療效及對腫瘤標志物水平、腫瘤血管生成指標、免疫功能指標的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年7 月至2020 年7 月于上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院黃浦分院就診的NSCLC 患者的病歷資料。納入標準：①年齡≥18歲；②依據相關診斷標準，經病理檢查和影像學檢查確診為NSCLC；③依據國際抗癌聯盟制定的腫瘤淋巴結轉移（tumor node metastasis，TNM）分期標準，臨床分期為ⅢB、Ⅳ期，均為鱗狀細胞癌；④既往無抗腫瘤治療史；⑤均接受2 個周期化療且中間不間斷；⑥臨床資料完整。排除標準：①具有化療禁忌證和（或）對治療用藥過敏史；②合并其他惡性腫瘤；③合并先天性疾病；④合并心、肺等嚴重器質性疾病；⑤合并肝、腎功能不全；⑥合并血液系統疾病；⑦合并精神行為異常。依據納入和排除標準，本研究共納入68 例NSCLC 患者。根據治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組34 例。觀察組中，男19 例，女15 例；年齡38～70 歲，平均（52.39±9.25）歲；分化程度：低分化25 例，中分化9 例；TNM 分期：ⅢB 期15 例，Ⅳ期19 例；合并高血壓5 例；合并糖尿病6 例。對照組中，男17 例，女17 例；年齡36～71 歲，平均（52.43±9.56）歲；分化程度：低分化23 例，中分化11 例；TNM 分期：ⅢB 期17 例，Ⅳ期17 例；合并高血壓6例；合并糖尿病4 例。兩組患者的性別、年齡、分化程度、TNM 分期、合并高血壓和糖尿病情況比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均在化療前一周及化療期間常規給予營養支持、止吐、胃腸保護等措施；化療前兩天口服地塞米松，每次3.75 mg，每天2 次，持續用藥3 天。

對照組患者采用吉西他濱聯合順鉑治療：第1天和第8 天，靜脈滴注鹽酸吉西他濱1 g/m；化療次日至第4 天，每天靜脈滴注順鉑25 mg/m；后期關注相關不良反應，3 周為1 個化療周期，每個化療周期結束后立刻檢測肝腎功能和血常規。

觀察組患者采用培美曲塞聯合順鉑治療：化療兩周前口服葉酸片，每次400 μg，每日一次，持續用藥至化療結束后4 周；化療前1 周肌內注射維生素B1 mg，隨后每3 周注射1 次，每次1 mg。計算體表面積，化療首日靜脈滴注培美曲塞500 mg/m，順鉑用藥方案同對照組；后期關注相關不良反應，3周為1 個化療周期，每個化療周期結束后立刻檢測肝腎功能和血常規。

兩組患者均化療2 個周期，中間不間斷，即6 周。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 近期療效 采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）

進行療效評價。完全緩解（complete response，CR）：靶病灶均消失，且無新發病灶；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶的最大徑總和減少≥30%，至少持續4 周；疾病穩定（stable disease，SD）：靶病灶的最大徑總和減少未達PR 或增加未達疾病進展（progressive disease，PD）；PD：靶病灶的最大徑總和增加≥20%或出現新發病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.3.2 腫瘤標志物水平和腫瘤血管生成指標 分別于治療前后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血15 ml，取5 ml 靜置1 h 后置于離心機中3000 r/min離心10 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附法測定癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、MMP2 及基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平。

1.3.3 免疫功能指標 分別于治療前后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血15 ml，取5 ml 采用流式細胞儀檢測全血CD3、CD4、CD8水平，并計算CD4/CD8。

1.3.4 不良反應發生情況 記錄治療期間兩組患者的不良反應發生情況，包括脫發、惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、肝功能下降、腎功能下降。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的ORR 為82.35%（28/34），高于對照組的55.88%（19/34），差異有統計學意義（

χ

=5.581，

P

=0.018）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、CYFRA21-1水平均低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較（μg/ml，±s）

2.3 腫瘤血管生成指標的比較

治療前，兩組患者的血清MMP2 和MMP9 水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的血清MMP2 和MMP9 水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清MMP2 和MMP9 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤血管生成指標的比較（pg/L，±s）

2.4 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者的CD3、CD4、CD8水平及CD4/CD8比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于本組治療前，CD8水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于對照組，CD8水平低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較（±s）

2.5 治療期間不良反應發生情況的比較

治療期間，觀察組患者白細胞減少及血小板減少的發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）；兩組患者脫發、惡心嘔吐、肝功能下降、腎功能下降的發生率比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）。（表5）

表5 治療期間兩組患者不良反應發生情況的比較[n（%）]

3 討論

ⅢB、Ⅳ期NSCLC 侵襲力較強，患者多伴有免疫力低下、癌痛甚至轉移，手術風險較高，多以化療為主，臨床經典用藥方案為吉西他濱聯合順鉑。吉西他濱和順鉑可通過擾亂細胞周期發揮細胞毒性，抑制病情進展，但治療后白細胞減少較明顯，這會加劇患者的免疫穩態失衡，造成預后不良。培美曲塞的靶向性可以實現以較少用量控制疾病進展，與順鉑聯用的耐藥性較低，不良反應較小且抗腫瘤療效明顯。

本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的ORR高于對照組，與羅志兵等研究結果相似；觀察組患者的血清CEA、CYFRA21-1 水平均低于對照組，與李遠航和白維君的研究結果相似，血清CEA、CYFRA21-1 水平與NSCLC 病情進展呈正相關，提示培美曲塞與順鉑聯用的抗腫瘤活性較高，腫瘤細胞增殖可被有效抑制，療效更明顯。出現上述結果的原因可能是培美曲塞可靶向抑制腫瘤細胞代謝，首先影響葉酸代謝，進一步抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合成，使腫瘤細胞增殖由于缺乏物質基礎而在S 期終止，培美曲塞較吉西他濱的耐藥性小，故腫瘤抑制效果更明顯。此外，不良反應會通過影響患者的耐受性和依從性進而影響化療療效，吉西他濱的血液學毒性和胃腸道反應較大，因此對照組患者的療效較觀察組差。治療后，觀察組患者的MMP2、MMP9 水平均低于對照組，與王曉東的研究結果相似。MMP2、MMP9 水平升高可促進細胞外基質降解，增強腫瘤細胞的浸潤性，促進腫瘤血管生成。本研究結果提示治療后觀察組患者的腫瘤血管生成受抑制，侵襲力下降更明顯。原因可能是培美曲塞不僅可以有效抑制腫瘤的侵襲力，而且能夠抑制微小RNA（microRNA，miRNA）-21 的表達，而miRNA-21 可調節血管生成因子的表達及磷酸化，進而促進腫瘤血管生成。因此，治療后觀察組患者的MMP2、MMP9水平下降程度更明顯。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者的CD3、CD4水平及CD4/CD8均高于對照組，CD8水平低于對照組。提示治療后觀察組患者的免疫力較強，與薛英杰等研究結果相似，原因可能是兩種治療方法均可在促進腫瘤細胞凋亡的過程中激活T 細胞免疫應答，但吉西他濱可引起CD34這類造血前體細胞出現DNA損傷，進而引起部分造血細胞凋亡，導致患者貧血的發生率增加，免疫力下降。治療后觀察組患者白細胞減少及血小板減少的發生率均低于對照組，與Zhang 等研究結果相似。提示觀察組患者的血液學毒性較小，原因可能是化療藥物會在殺傷腫瘤細胞的同時損害正常白細胞，但培美曲塞是一種多靶點的抗代謝藥物，起效較快，腫瘤縮小快，可導致白細胞損傷后盡快恢復；吉西他濱可通過抑制相關細胞因子及基因表達來抑制巨核細胞生成前血小板和血小板釋放，促進造血前體細胞出現DNA 損傷，進而引起部分造血細胞凋亡，導致骨髓抑制更明顯。然而本研究也存在不足，本研究為回顧性分析且未比較兩組患者的遠期療效，研究對象均來自同一醫院，可能具有一定的選擇偏倚，未來會盡可能納入多家醫院的患者并進行進一步隨訪研究。

綜上所述，與吉西他濱聯合順鉑相比，培美曲塞聯合順鉑治療ⅢB、Ⅳ期NSCLC 患者的近期療效較佳，可有效降低腫瘤標志物水平，抑制腫瘤血管生成，調節免疫應答且血液學毒性較小。