鴉膽子油乳注射液與吉非替尼聯合治療非小細胞肺癌的療效及血清指標觀察△

李彬，白輝輝，張一

1河南中醫藥大學第一附屬醫院呼吸科，鄭州 450000

2河南醫學高等專科學校附屬醫院中醫教研室，鄭州 450000

肺癌為中國發病率、病死率最高的一種惡性腫瘤，其中約有80%以上屬于非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），NSCLC 的5 年生存率僅為8%～10%。NSCLC 早期時多無典型表現，多數癥狀易與其他呼吸疾病癥狀混淆，因此部分患者確診時已經失去手術治療的時機。以鉑類藥物為主的基礎化療為中晚期NSCLC 的主要治療方案，但其療效欠佳。吉非替尼片屬于表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，對于NSCLC 病灶的生長、轉移等具有明確的抑制作用。鴉膽子油乳注射液是一種從苦木科植物鴉膽子的成熟果實中提取的物質，其對多種惡性腫瘤具有抑制作用。本研究采用鴉膽子油乳注射液聯合吉非替尼治療中晚期NSCLC 患者，客觀評估了聯合用藥對NSCLC的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月至2020 年12 月河南中醫藥大學第一附屬醫院收治的NSCLC 患者。診斷標準：符合2015 年版中國原發性肺癌診療規范中NSCLC 相關診斷標準。納入標準：①符合上述診斷標準，經病理組織學檢查確診為NSCLC；②相關資料、檢查等完整；③治療后生存時間＞3 個月。排除標準：①神經系統轉移；②哺乳期、妊娠期等特殊生理時期；③合并其他惡性腫瘤；④既往有心、肝、腎等重要臟器及神經系統嚴重疾病或功能不全；⑤處于感染性疾病急性期、各種慢性疾病急性發作期；⑥重大手術、創傷后14 天以內的患者；⑦對于研究涉及藥物過敏的患者；⑧合并認知功能障礙、精神系統疾病。根據納入與排除標準，本研究共納入98 例NSCLC 患者，按照治療方式的不同將其分為對照組和觀察組，每組49 例。對照組中，男19 例，女30 例；年齡46～66 歲，平均（56.91±8.97）歲；體 重 指 數（body mass index，BMI）為18.57～22.48 kg/m，平均（20.37±2.46）kg/m；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分為79～93 分，平均（86.01±6.42）分；TNM 分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期24 例；病理分型：鱗狀細胞癌26 例，腺癌19 例，大細胞癌4 例；基礎疾病：糖尿病11 例，高血壓16 例。觀察組中，男20 例，女29 例；年齡45～68歲，平均（57.03±9.04）歲；BMI為18.49～23.05 kg/m，平均（20.46±2.52）kg/m；KPS 評分為77～93 分，平均（85.97±6.31）分；TNM 分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期25 例；病理分型：鱗狀細胞癌27 例，腺癌20 例，大細胞癌2 例；基礎疾病：糖尿病12 例，高血壓17 例。兩組患者的臨床特征比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予紫杉醇注射液60 mg/m，充分溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，7 天為1 個周期，共治療4 個周期。對照組同時給予吉非替尼片250 mg，每天1 次，口服，7 天為1 個周期，共治療4 個周期。觀察組在對照組治療基礎上同時加用鴉膽子油乳注射液30 ml，充分溶于0.9%的氯化鈉注射液250 ml 中，靜脈滴注，每天1 次，7 天為1 個周期，共治療4 個周期。

1.3 觀察指標及檢測方法

治療4 個周期后對比兩組臨床療效，觀察兩組患者治療前后血清腫瘤標志物[癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）]及血清相關標志物[磷酸化細胞外信號調節激酶（phosphorylation extracellular signal-regulated kinase，p-ERK）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）]水平的變化情況，統計兩組患者治療期間不良反應發生情況。

臨床療效的評估依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）。療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、疾病進展（progressive disease，PD），總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。

血清指標檢測：分別于治療前后采集全部患者清晨空腹外周靜脈血樣3 ml，血樣經常規靜置后置入離心機，按3000 r/min的速度，離心半徑14.5 cm，處理10 min，取得血清待檢。采用酶聯免疫吸附法檢測血清VEGF、p-ERK 水平，采用化學發光免疫分析法檢測各項血清腫瘤標志物與NSE 水平。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組總有效率為71.43%（35/49），明顯高于對照組的36.73%（18/49），差異有統計學意義（

χ

=11.875，

P

=0.001）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者各項血清腫瘤標志物水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者各項血清腫瘤標志物水平均低于本組治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者各血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 血清相關標志物水平的比較

治療前，兩組患者各項血清相關標志物水平比較，差異均無統計學意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者各項血清相關標志物水平均低于本組治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統計學意義（

P

＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清相關標志物水平的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

對照組不良反應發總生率為14.29%（7/49），與觀察組的16.33%（8/49）比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC 是一種生長于肺部的原發性惡性腫瘤，具有病情進展較快，易出現肺外轉移而致肺外諸多臟器受累等特點。在NSCLC 形成與進展的過程中，諸多細胞因子在腫瘤細胞侵襲、異常增殖、生長與凋亡的過程中出現異常表達。血清各項標志物的檢測在NSCLC 的診斷、分期、療效與預后評估等諸多領域中發揮重要的參考作用。CEA、CYFRA21-1、CA125 為臨床上常用的血清腫瘤標志物，特別是CYFRA21-1 為肺癌特異性腫瘤標志物，對于NSCLC 的診斷具有較高特異性。CEA、CA125 作為臨床上廣泛應用的血清腫瘤標志物在諸多惡性腫瘤患者中均可見升高，對于NSCLC 的診斷、病情評估等均有較高的敏感性。p-ERK 為新型血清標志物，其異常升高表達為NSCLC 發生局部轉移、肺外轉移的重要標志。NSE 為小細胞肺癌診斷的特異性標志物，其在甲狀腺髓樣癌、神經母細胞瘤中均可見異常升高表達，同時其也是NSCLC 預后評估的重要指標。VEGF 與NSCLC 中異常新生血管及血管的侵襲性生長等生物行為具有密切相關性。VEGF 水平越高則提示NSCLC 病灶生長活動度越高。因此監測上述各項血清指標可為NSCLC 臨床療效的評估提供必要指導。

NSCLC 在早期時多無典型表現，因此部分患者確診時已經進入中晚期而失去了手術治療的時機，對于這部分患者臨床上以化療為主，但常規化療對于NSCLC 的治療效果有限。靶向治療為中晚期NSCLC 治療的新方向。吉非替尼屬于新型表皮生長因子受體抑制類的靶向藥物，其能夠通過靶向抑制酪氨酸激酶活性阻斷腫瘤細胞信號轉導通路、抑制腫瘤細胞生長與轉移，可拮抗NSCLC 細胞異常增殖，因此可發揮良好的治療作用。有研究認為，吉非替尼對有化療史的轉移性NSCLC 具有一定療效，但長期應用吉非替尼易發生耐藥性，且不良反應較多，導致其耐受性下降。鴉膽子油乳注射液是一種廣譜抗癌藥物，以鴉膽子油為主要活性成分，鴉膽子油乳注射液能夠抑制NSCLC 患者的腫瘤細胞DNA 合成，可進入至腫瘤細胞內部，破壞線粒體與質膜系統的完整性，使其發生變性與壞死，從而起到治療腫瘤的作用，因此療效良好。同時鴉膽子油乳注射液具有一定的靶向性，不良反應較小。鴉膽子油乳注射液還可輕易透過血腦屏障，對腦腫瘤及NSCLC 腦轉移具有治療作用。

本研究結果表明，觀察組總有效率明顯高于對照組（

P

＜0.01），提示在吉非替尼治療的同時應用鴉膽子油乳注射液能夠提高NSCLC 的臨床療效。治療后，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125與p-ERK、NSE、VEGF 水平均低于本組治療前（

P

＜0.05），且觀察組均低于對照組（

P

＜0.05），提示鴉膽子油乳注射液聯合吉非替尼能夠進一步控制NSCLC 患者上述各項血清指標的水平，不僅有利于提高臨床療效，還對延長患者生存期發揮積極作用。兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05），且全部不良反應在完成治療周期后均自行緩解，提示聯合應用鴉膽子油乳注射液安全可行，不會增加不良反應總發生率。

綜上所述，鴉膽子油乳注射液與吉非替尼聯合治療NSCLC 能夠提高臨床療效，進一步抑制患者血清指標水平，且用藥安全可行。