有機中間體2-噻吩甲醛的合成研究

陳弘祥，何培迎，葉忠文，駱 建

（江蘇藍豐生物化工股份有限公司，江蘇新沂 221400）

噻吩甲醛，別名2-噻吩甲醛或噻吩-2-甲醛，是一種油狀液體，有類似苦杏仁味，在醫藥及中間體方面有廣泛應用，如抗腫瘤用藥（替尼泊苷）；廣譜高效驅腸寄生蟲藥（噻嘧啶）；保肝藥（替尼酮）。噻吩甲醛主要以噻吩乙胺的形式存在于應用市場，后者用于制備與血小板及血栓有關的心臟血管病及消炎鎮痛等十幾種新藥，如氯毗格雷、興孢噻吩鈉、興孢西丁、噻洛酸等[1-3]。噻吩甲醛也是合成噻吩甲胺的重要中間體，后者是合成原藥阿左塞米、氯苯磺酸西尼胺以及新型農藥的必備原料[4-5]。

據文獻報道噻吩甲醛的合成方法主要有以下幾種路線：（1）由噻吩、DMF、三氯氧磷為原料。該工藝原料價格便宜，工藝成熟，收率可以達到70%以上，是目前工業生產采取的主要工藝路線，但是三氯氧磷所造成的廢水量較大，環保壓力較大，處理成本較高；（2）由噻吩甲酰氯制備。該路線用的原料為特定醇鋁鈉，其價格較貴，產物收率不高；（3）由噻吩甲醇為原料。該路線用到了催化劑Ru，其價格較貴，產物收率同樣較低；（4）以噻吩甲酸為原料。該路線收率不高，且反應用到的催化劑比較昂貴；（5）噻吩與固體光氣一步合成[6]。據報道該路線收率高，但固光需要選用合適溶劑進行溶解，后處理需要處理溶劑。

筆者直接采用噻吩、氣體光氣并且引入少量相轉移催化劑法一步合成目標產物，再通過水蒸氣蒸餾，用精餾塔減壓蒸餾得到含量大于99%的噻吩甲醛。該工藝操作簡單，產率高，生產成本低，無溶劑，廢水少，適合工業化生產。

1 試驗部分

1.1 試驗原理

以噻吩、氣體光氣、DMF為原料，加入少量相轉移催化劑，采用一鍋法合成2-噻吩甲醛，反應條件平穩，產率高，可以縮短反應時間。

1.2 儀器與試劑

儀器：GC-2010日本島津氣相色譜儀，日本島津公司；分析柱：SE-30（30 m×0.25 mm，0.25μm），中科院蘭州化學物理研究所；精餾塔（700 mm×29 mm，3 mm），天津宣懷科技有限公司。

試劑：噻吩（含量＞99.5%），新沂東升化工廠；DMF（CP級），上海國藥集團；光氣，江蘇藍豐生物化工有限公司；三乙胺，淄博名聚化工有限公司；吡啶，山東諾爾化工有限公司；TEBA，山東釩泰精化生物科技有限公司；HTBPC，上海才銳化工科技有限公司。

1.3 試驗步驟

在250 mL反應瓶中加入1 mol/L噻吩，1.2 mol/L DMF，1 g催化劑，攪拌下升溫至50～55℃，均勻通入氣體光氣40 g/h，2.5 h后取樣中控分析，氣譜面積歸一法分析噻吩與噻吩甲醛百分比含量，直至噻吩含量小于1%，停止通光氣，改為通氮氣趕去多余的光氣。2 h后，降溫至30℃以下，加入100 mL冷水，攪拌0.5 h后改為水蒸氣蒸餾，分出有機相，用精餾塔減壓蒸餾，得噻吩甲醛產品，其含量大于99%，收率大于90%。

2 結果與分析

2.1 催化劑對反應的影響

在相同條件下，選用0.05 mol/L催化劑對1 mol/L噻吩反應，結果如表1。

表1 不同催化劑對反應的影響

從表1中可以看出，在不添加任何催化劑的情況下，反應效果不明顯。添加三乙胺作為催化劑，催化效果與不加催化劑的效果相比，效果不明顯，而吡啶催化有明顯的副反應。選用TEBA或HTBPC催化效果反應明顯。在相轉移催化反應中，當改變有機相時，會增大或減少催化劑陽離子在有機相的分配，從而影響在有機相中的反應速率。在有機相中催化劑達到一定濃度后，反應很迅速地進行。對于大烷基的催化劑溶解在有機相中，反應速率與時間呈直線關系，因此最終選用HTBPC作為反應催化劑。

2.2 溫度對反應的影響

在相同條件下，考察溫度對反應影響，結果見表2。

表2 溫度對反應的影響

從表2中可以看出，溫度的影響對反應控制有很大的影響。溫度較低，在相同的反應時間取樣分析，噻吩反應不完全，存有大量的未反應的噻吩，反應較慢；溫度較高，在同等反應時間內，噻吩反應完全，但產品含量較低，有副反應發生，因此反應溫度控制在50～55℃比較合適。

2.3 催化劑用量對反應的影響

在相同條件下，考察催化劑用量對反應的影響，結果見表3。

表3 催化劑用量對反應影響（以噻吩的百分摩爾計）

從表3中可以看出，催化劑量5%～7%在2.5 h時噻吩反應基本不變。反應時間在3 h，催化劑量較少時，反應較慢；催化劑量較大時，對反應基本無影響，但催化劑損失較大。故適宜量為噻吩摩爾量的5%，反應時間在3 h為宜。

2.4 物料的精餾

按照上述工藝條件：反應溫度為50～55℃，催化劑用HTBPC，以1 mol/L噻吩計，連續實驗5批，分別采用水蒸氣蒸餾，精餾方法，對噻吩甲醛的收率做了進一步的論證，結果見表4。

從精餾現象及表4來看，采用水蒸氣蒸餾，產品中雜質較少，易分離，產品含量高。

表4 精餾結果及收率

3 結 論

筆者以HTBPC為催化劑，光氣作為原料之一。噻吩與光氣一步合成噻吩甲醛。與現有技術相比，該反應條件溫和，易操作，工藝簡單，使用安全方便、毒性小、污染小、收率高。在后處理方面，采用先通過水蒸氣蒸餾，再精餾，所得產品采用氣相色譜面積歸一化法測定其含量，發現產物含量高，收率高，成本低、設備投資少，適合工業化生產。