含三氟甲基吡啶結構的殺蟲劑研究進展

徐方舟，陳順紅，郭聲鑫，魏盼盼，吳 劍

（貴州大學綠色農藥與農業生物工程教育部重點實驗室/國家重點實驗室培育基地，貴陽 550025）

三氟甲基（CF3）等含氟基團可以改善藥物的吸收、分布、代謝和排泄等性質，是一類非常有用的結構基序，在醫藥和農用化學品領域具有十分廣泛的應用[1-6]，特別是氟烷基化化合物具有與非氟烷基化類似物的優異親油性、結合選擇性、生物利用度和代謝穩定性。由于這些特性，人們一直致力于制備含氟烷基的農藥，特別是含三氟甲基吡啶新農藥已成為綠色農藥創制的重要研究領域[7]，近年來在含氟農藥領域占據越來越重要的角色。目前已登記的含三氟甲基吡啶的藥物涉及殺蟲劑、殺菌劑、除草劑等[8]，部分結構見圖1。

1 三氟甲基吡啶衍生物殺蟲活性的研究進展

1.1 國外研究進展

含三氟甲基吡啶的結構多見于除草劑和殺菌劑中，目前僅有5個含三氟甲基吡啶結構的殺蟲劑產品（圖2）[9]。實際上，早在二十世紀八九十年代，人們就發現了多種具有殺蟲生物活性的三氟甲基吡啶結構化合物，結構見圖2。1985年，Kristiansen等[10]報道了一系列用四氫呋喃等排取代苯胺端苯環的化合物1。該類化合物對鱗翅目、同翅目、鞘翅目等昆蟲均有抑制活性。隨后原汽巴-嘉基公司的Hausermann等[11]采用同樣的策略，發現了特效的氟啶蜱脲2。1988年，日本石原產業公司在苯胺端通過氧原子引入2-氯-5-三氟甲基吡啶雜環，成功開發出高效昆蟲生長調節劑氟啶脲[12]。該化合物對許多鱗翅目及直翅目、鞘翅目、膜翅目、雙翅目等害蟲有很高的活性，能有效防治蔬菜、茶葉、棉花、水稻等多種作物上的鱗翅目、鞘翅目等害蟲。對蚜蟲、夜蟬、飛虱等類害蟲無效，但對很多重要的益蟲高度安全。1993年，Denarie等[13]用吡啶環替代苯環獲得化合物4。該化合物對斜紋夜蛾有100%的防效。1995年，由拜耳公司開發的化合物5在100 mg/L時對綠蠅屬幼蟲的致死率為100%[14]。

二十一世紀以來，研究者對含三氟甲基吡啶結構的農藥研究十分活躍[15-21]。其中，在殺蟲劑的創制方面，陶氏益農公司在本世紀初就發現了一批含三氟甲基吡啶結構的新煙堿類殺蟲劑，上述氟啶蟲胺腈就是其中最典型的結構之一。同時，一些氟啶蟲胺腈的類似物也被報道具有優異的殺蟲活性[17-21]，如化合物6和7在較低濃度時對棉蚜（Aphis gossypii）的致死率大于90%；化合物6在3.125 mg/L時對桃蚜（Myzus persicae）致死率為100%；化合物8，9，10在0.78 mg/L時對棉蚜和桃蚜均具有較好的活性，致死率達到90%以上；化合物11在3.125 mg/L時對棉蚜及桃蚜的致死率大于90%（圖3）。

2008年，Haga等[22-23]將三氟甲基吡啶結構與三唑并嘧啶相連，得到了對銀葉粉虱、褐飛虱、桃蚜具有優良活性的化合物13。當R1取代基為烷基，吡啶帶有一個三氟甲基，在200 mg/L時對銀葉粉虱的致死率達到80%以上，而專利中報道的化合物對褐飛虱和桃蚜也具有較好的防效，致死率均大于90%（圖4）。

2014年，Iwasa等[24]報道了含手性結構的酰胺三氟甲基吡啶化合物14。該類化合物對線蟲以及捻轉血茅線蟲具有良好的活性。Maehata等[25]也報道了含有（取代）酰胺的化合物15～18。該類化合物在質量濃度為500 mg/L對小菜蛾、棉蚜、褐飛虱等具有較好的生物活性。Yonemura等[26-27]報道了含吡唑或咪唑類的噠嗪三氟甲基吡啶衍生物19。該類化合物對小菜蛾、褐飛虱等具有優良的生物活性。之后，Tanabe等[28]對上述結構繼續進行改進，合成了化合物20。該類化合物對小菜蛾、褐飛虱、棉蚜等具有優良的生物活性（圖5）。

2015年，日本住友化學株式會社報道了一系列含三氟甲基咪唑并吡啶類化合物21，并測試了這些化合物的殺蟲活性，其中部分化合物具有較好的活性。化合物21-a在4 mg/L時對美洲大蠊的致死率為100%。化合物21-b在0.25 mg/L時對美洲大蠊致死率為100%[29]。基于（噻）二唑的良好的活性基團，Muehlebach等[30]報道了一系列含有（取代）酰胺三氟吡啶二唑類化合物22-a、22-b。該系列化合物對小菜蛾、桃蚜等具有良好的防效。同年，Muehlebach等[31]持續報道了含三唑的三氟吡啶化合物23，并對其進行了生物活性測試。測試表明，其對小菜蛾、玉米根蟲等害蟲具有較好的生物活性，在12.5 mg/L時達到了100%致死率。Edmunds等[32]報道了含有噻唑或者噻二唑結構酰胺類三氟甲基吡啶類化合物。該類化合物在400 mg/L時對棉鈴蟲、桃蚜、小菜蛾、埃及伊蚊、西花薊馬均具有較好的活性，致死率超過了80%，其中化合物24、25在12.5 mg/L時對桃蚜具有80%的致死率（圖6）。

2016年，日本住友株式會社報道了含砜三氟甲基吡啶類化合物26。報道中，化合物對棉蚜、褐飛虱、小菜蛾有較好的防效，其在200 mg/L下對棉蚜的致死率超過了90%[33]。Muehlebach等[34]報道了連有雙三氟甲基吡啶結構的咪唑或者三唑類化合物27，得到一系列結構新穎的化合物殺蟲活性廣譜。該類化合物對棉葉蟲、小菜蛾、玉米根蟲、桃蚜、煙薊馬、煙粉虱、西花薊馬、二斑葉螨、埃及伊蚊等害蟲具有較好的防效，其中部分化合物在12.5 mg/L下對埃及棉葉蟲和小菜蛾殺死率都達到了100%。Tanabe和日本住友株式會社[36-37]報道了噠嗪結構及嘧啶酮結構的三氟甲基吡啶類化合物28～30。這些化合物對小菜蛾、棉蚜、褐飛虱等具有良好的生物活性。Yonemura[38]報道含咪唑[4,5-c]噠嗪化合物31、32。該類化合物對桃蚜、小菜蛾、煙粉虱、小菜蛾、棉葉蟲具有較好的活性，其中化合物在12.5 mg/L的濃度下，它們對棉葉蟲的致死率依然大于80%。此外，Zhang等[39]將三氟甲基吡啶和醚結構連接，得到了對桃蚜、棉蚜、煙粉虱等具有較好殺蟲活性的結構33～34（圖7）。

2017年，Jeschke等[40]報道了三氟甲基聯吡啶類化合物35。該類化合物對銅綠蠅、草地貪夜蛾、桃蚜、微小牛蜱具有良好的殺蟲效果。此外，Gusmeroli等[41]報道了含有三氟甲基吡啶結構的咪唑二酮類化合物36。該類化合物在農業作物中可用于防治線蟲，對寄生蟲有效且無植物毒性（圖8）。

1.2 國內研究進展

此外，Li等[42]報道了含6-取代吡啶基喹唑啉酮類化合物37。該系列化合物在低濃度下具有良好的殺蚜蟲活性。化合物37-a在5 mg/L下具有100%的致死率，但是隨著濃度的降低，死亡率也隨之下降；化合物37-b雖然在5 mg/L下沒有達到100%致死率，但是死亡率基本不隨濃度的降低而變化（圖9）。

2018年，Xu等[43]報道了含氮雜環化合物38、39。該類化合物具有非常好的殺線蟲活性，在40 mg/L濃度下表現最佳（圖10）。

此外，Wang等[44]報道了含三氟甲基吡啶的哌嗪胺類化合物。專利中，化合物對害螨及螨卵有抑殺作用。該系列化合物在10 mg/L時具有100%螨卵殺滅率，當濃度降低到1 mg/L時，殺卵活性依然高于對照藥劑螺螨酯，繼續降低濃度到0.1 mg/L時，化合物40和41的殺卵活性依舊大于50%。同年，Chen等[45]報道含有內酯酰胺的三氟甲基吡啶類化合物。該類化合物不僅具有光譜的殺菌性，而且對于南方根結線蟲也具有良好的效果，其中化合物42、43、44的LC50值分別為12.256、10.876、10.982 mg/L，均好于噻唑膦的16.405 mg/L（圖11）。

2019年，Wang等[46]報道了含哌嗪的三氟甲基吡啶結構化合物45、46、47在100 mg/L時對小菜蛾具有100%的致死率，當濃度降到10 mg/L有大于60%的致死率。Chen等[47]報道了以哌嗪為連接劑的1,2,3-苯并三嗪-4-酮衍生物，當取代基為三氟甲基吡啶結構48，濃度降到20 mg/L時，其對線蟲的致死率為7.1%，低于對照試劑阿維菌素（致死率100%）。Xu等[48]報道了含 二唑酮的三氟甲基吡啶類化合物49、50、51。該類化合物對小菜蛾、甜菜夜蛾、朱砂葉螨、柑橘全爪螨等具有較好的防效，其中化合物51在2.5 mg/L時對小菜蛾和朱砂葉螨的致死率分別為81.3%和74.3%。此外，Xu等[49]報道了稠雜環類的三氟甲基吡啶類化合物52、53。該類化合物對小菜蛾2齡幼蟲、甜菜夜蛾2齡幼蟲、蚜蟲成蟲、紅火蟻工蟻具有較高的殺蟲活性，其中對火紅蟻具有延時殺蟲效果（圖12）。

2020年，Wu等[50]對氯蟲苯甲酰胺進行改進，合成了部分含N-芳基吡咯雙酰胺的三氟甲基吡啶類化合物54。該類化合物對小菜蛾具有優良的殺蟲活性，LC50值分別為2.3和3.2μg/mL（圖13）。

2 本課題組開展的相關工作

筆者基于三氟甲基吡啶在作物保護中的重要性，以及含氟化合物在農藥方面的廣泛應用，圍繞三氟甲基吡啶衍生物，開展活性及構效關系研究，建立了定量構效關系模型，發現了具有良好殺蟲活性的化合物55[51]。之后，我們在 二唑和苯環間引入醚鍵，合成了系列化合物56[52]。大多數合成化合物在500 mg/L濃度下對小菜蛾和棉鈴蟲均表現出100%的活性，某些化合物的半數致死濃度（LC50值）遠低于市售毒死蜱（圖14）。

基于氯蟲酰胺結構，結合三氟甲基吡啶結構活性基團，筆者也進行了大量改造，將吡啶聯吡唑換成三氟甲基吡啶結構，得到了含有雙酰胺類的三氟甲基吡啶類化合物57[53]。該類化合物對小菜蛾和棉鈴蟲具有優異的殺蟲活性，含異丙基LC50值為3.7 mg/L。此外，將席夫堿結構引入，代替其原有的甲基等烷基結構58，具有一定的殺蟲活性，但其抗植物病毒活性尤為明顯[54]。最近，繼續報道了含手性結構的化合物59[55]。該類化合物對于小菜蛾、玉米螟、黏蟲等良好的生物活性。此外，將吡啶和苯之間的酰胺鍵換成了硫脲和酰基脲，得到了含硫脲和酰基脲結構的雙酰胺三氟甲基吡啶類化合物60。生物活性測試表明，其對小菜蛾和褐飛虱具有殺蟲活性[56]（圖15）。

3 結論與展望

經過近十年的發展，三氟甲基吡啶的衍生物在殺蟲活性方面涌現了大量的新結構。通過在三氟甲基吡啶結構中引入不同的雜環基團，特別是同時在三氟甲基吡啶環上引入乙基、乙磺酰基等結構時，得到的部分化合物對多種害蟲，如鱗翅目、同翅目、鞘翅目、雙翅目、半翅目、纓翅目以及蜚蠊目都具有良好的殺蟲活性和廣譜的特點，克服了現有部分商品化殺蟲劑靶標單一、殺蟲譜窄的缺點。然而，該類活性化合物的作用機制研究基本沒有相關報道。因此，在將來的研究中，特別是弄清楚該類化合物的作用機制或靶標，并結合藥物設計手段，充分考慮在現有三氟甲基吡啶環上引入乙基、乙磺酰基等結構，有望發現結構新穎的殺蟲化合物。