基于ReHo的孤獨癥譜系障礙白質研究

張瑞 龍金金 黃小匯 陳恒

關鍵詞：孤獨癥譜系障礙;腦白質;靜息態功能磁共振影像;多體素模式分析;局部一致性

1概述

1.1孤獨癥譜系障礙

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）是一組起病于兒童早期并持續一生的異質性神經發育障礙，包括兒童孤獨癥（簡稱孤獨癥）、阿斯伯格綜合征以及未分類的廣泛性發育障礙，以兒童孤獨癥最為常見。其核心臨床癥狀包括嚴重的社會交流障礙與刻板重復的行為興趣。從最開始認為的罕見病，到美國疾病控制中心的數據顯示美國其患病率已從2008年的11.3%，上升至2020年的1/54，即每54個兒童中就有1個孤獨癥患者呈現“高發狀態”。在我國13億人口中，至少有超過1000萬的孤獨癥譜系障礙患者，其中0～14歲兒童患者達200萬且以每年20萬的速度增長，它已經成為帶給社會和家庭嚴重負擔的世界嚴重衛生問題。目前其診斷主要根據評估人員根據Lord等人提出的孤獨癥診斷觀察量表（ADOS）以及孤獨癥訪談量表（ADI-R）對患者的行為進行評估，但存在諸多不足，不同的中心數據做出來差異較大，且無法在患者癥狀出現之前進行評估干預，易受評估人員主觀因素影響等，因此尋找更精確診斷的客觀生物標記物就顯得尤為重要。

1.2 fMRI

fMRI即功能磁共振成像，一種目前最常用的間接檢測腦功能的非介入手段。是在磁共振原理上通過測試被試執行一定的認知任務時腦區局部的血流信號的變化（血氧依賴水平，BOLD信號）來反映大腦活動情況。對比其他的腦功能定位系統，它具有較高空間及時間分辨率，無輻射損傷以及無創性，已被廣泛應用于腦功能的研究。既往文獻顯示，當靜息狀態時大腦皮層之間存在有神經基礎的一定活動模式。作為磁共振功能成像分支的靜息態功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI）則針對被試處于靜息狀態即無特定的外界刺激時，自發的神經元活動變化情況。相較于傳統探究大腦神經功能發育的方法，rs-fMRI無須進行特定的任務設定且易于取得神經疾病患者的配合，對于孤獨癥譜系障礙的患者尤為適用。

1.3孤獨癥大腦白質異常

盡管以往的靜息態功能磁共振研究都著重于ASD灰質的功能異常，然而以往大量結構成像研究發現ASD白質的微結構/發育異常，例如章麗麗等人研究顯示左側額葉白質損傷可能參與了孤獨癥譜系障礙的病例生理過程的變化。近年來針對ASD的白質纖維束研究顯示，聯系纖維的結構完整性受到廣泛的損害等結構異常已被證明與ASD的核心癥狀有所關聯。盧佳等人針對ASD男童的研究顯示其大腦LPLI，LSCR白質微結構的改變與ASD癥狀有一定相關性。基于這些白質結構異常的發現，我們提出假設，即ASD白質在功能上也可能存在著一定的異常。

1.4基于ReHo的多體素模式分析

ReHo（reagional homogeneity）即“局部一致性”是Zang等人根據靜息態腦功能磁共振信號的特點提出的計算方法，是一種可通過判斷給定體素與相鄰的若干體素在一定時間序列上的相似性來判斷腦局部神經元活動是否一致，近年來ReHo被越來越多運用于腦功能的探究以及神經障礙疾病的研究。而多體素模式分析MVPA（multi-voxel pattern anal.ysis）是基于機器學習理論新興的功能磁共振影像分析技術，近年來受到越來越多神經影像學研究者青睞.其核心是利用不同認知狀態下由已知類別的多個體素信號形成的測試集空間模式訓練分類器。相較于傳統信噪比低、多重比較校正嚴格的單個體素的分析技術，MVPA更符合fMRI數據內在的多變量特性，大大提高了監測細微模式差異的敏感性。在這里，我們將用ASD基于白質的ReHo作為特征構建分類模型以區別孤獨癥譜系障礙和健康對照。

2材料和方法

2.1被試信息

本研究選取了來自孤獨癥腦影像公開數據交換庫I（Au.tism Brain Imaging Data ExchangedatabaseABIDE，http：//fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/abide/abide_I.html）中來自美國紐約大學朗格尼醫學中心收集的靜息態功能磁共振圖像和臨床資料，主要根據《精神障礙臨床診斷和統計手冊，第四版，修訂版》（DSM-IV-TR）、孤獨癥診斷觀察量表（ADOS）、孤獨癥診斷訪談量表修訂版（ADI-R）診斷入組。在184個人組被試中，有7個由于頭動過大剔除（大于3mm或3 rotation）;對ASD組與正常對照組進行了年齡、性別、智商、平均頭動匹配，有49名未納入。最后，共采用了64例孤獨癥譜系障礙患者與64例正常對照的靜息態fMRI數據。

2.2數據預處理

本研究采用Matlab R2017a上平臺運行DPARSFA tool-box對數據庫原始數據進行預處理，主要步驟如下：①去掉前10個時間點以獲得穩定掃描;②時間矯正;③頭動矯正;④將所有被試功能圖像數據標準化到蒙特利爾神經科學研究所（MNI）空間并重采樣圖像至3mmx3mmx3mm像素大小;⑤去線性漂移;⑥去除協變量（包括腦脊液和24個頭動參數）;⑦濾波（0.01.0.15Hz）。

2.3 ReHo計算

ReHo，其計算原理為處于特定狀態的功能腦區的體素與周圍體素存在一定的時間一致性，可用來評價BOLD信號在同一時間序列上神經元活動的一致性。在本文中，我們計算了白質的ReHo，選取某一體素與其周圍27個鄰居體素的Kendall和諧系數作為該體素的ReHo值.計算公式如下：

2.4多體素模式分析（MVPA）

MVPA采用Searchlight方法即探照燈法，其原理是以每一個白質體素作為中心坐標，將以該體素為中心的“探照燈”包含的全部體素的ReHo值作為分類器的輸入特征訓練模型，同時將該探照燈獲得的準確率作為當前中心體素的分類精確度值。Searchlight方法的結果是獲得一張完整的精確度圖，圖中每一個值都代表了該位置的體素區別ASD和健康對照的精確度。在本論文中采用留一交叉驗證法：即每次選出一個被試樣本作為測試集，其他被試樣本作為訓練集訓練模型，以此重復128次，最后取每次測試集的分類正確率平均值作為最終的精確度。選擇分類精確度大于60%的體素并對其進行二項檢驗，保留通過顯著性水平（p<0.05）的體素作為最終結果。

3結果

對基于白質的ReHo圖進行searchlight多體素模式分析，發現可以實現最高精確率為79.69%，發現了6個能實現顯著區別ASD和HC的白質簇（閾值為65個體素），將這幾個簇與JHU白質模板對應起來，主要位于白質中sagittal stra—rum cingeum，anterior coronal radiation，splenium of corpus cal-losum區域，其中能夠實現最高分類精確度的體素位于sagittal stratum cingulumo

4討論

本論文中利用多體素模式分析中的Searchlight方法對白質的局部一致性值ReHo進行分析，結果發現白質ReHo值可以實現最高的分類精確度為79.69%，表明了多體素模式分析方法可以更好地發現這些能有力區別ASD和健康對照的大腦區域，并很可能意味著孤獨癥譜系障礙這些腦區具有異常的活動模式。先前的研究中，姚滔濤等研究發現ASD患兒負責整合頂葉和顳葉的胼胝體壓部存在兩個半球問遠距連接不足;針對小年齡段ASD患兒社會交流障礙相關的白質纖維束包含胼胝體壓部的研究發現，其某些腦區存在過度髓鞘化現象。Proh的研究發現了有TSC和ASD的患兒兩歲以前包含sagittal stratum在內的區域出現各向異性分數減少，跨多個白質纖維束連通性不足。與本研究中發現的孤獨癥譜系障礙白質局部一致性異常位置與這些研究的結果一致或接近，但我們利用靜息態功能磁共振進一步證明了孤獨癥譜系障礙的大腦白質存在著異常的神經元活動模式，暗示了孤獨癥白質可能具有異常的神經機制。