卡巴匹林鈣合成工藝研究

馬寧寧，劉曉蓮

（河北冀衡藥業股份有限公司，河北 衡水 053400）

0 引 言

卡巴匹林鈣為阿司匹林鈣與尿素的絡合物，代謝特點和藥理作用與阿司匹林相同，具有解熱、鎮痛、抗炎及抑制血小板聚集作用?？ò推チ肘}是國際上唯一批準可用于豬、雞、牛、兔等所有食品動物的解熱鎮痛藥，已載入歐洲藥典。該獸藥具有水溶性好的特點，即可飲水又可拌料使用；該獸藥使用后在動物體內無殘留，因此無需休藥期。

目前，現有工藝主要以氨氣或氨水與阿司匹林、硝酸鈣反應合成卡巴匹林鈣，具有環境不友好、生產控制難等一系列缺點，且存在一定的安全隱患。本文章用乙醇胺代替氨水或氨氣，環保友好，通過實驗，篩選出最佳工藝條件。

1 實驗部分

1.1 反應方程式

1.2 實驗儀器與藥品

1.2.1 儀 器

高效液相色譜U3000-2，賽默飛世爾科技（中國） 有限公司。

集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市科瑞儀器有限公司。

1.2.2 試 劑

阿司匹林，天津市大茂化學試劑廠。

硝酸鈣，天津市大茂化學試劑廠。

尿素，天津市大茂化學試劑廠。

乙醇胺，天津市大茂化學試劑廠。

乙醇，天津奧普生化工有限公司。

以上試劑均為分析純。

1.3 實驗步驟

將阿司匹林100 g、硝酸鈣60 g、尿素22 g 加入500 mL 乙醇溶劑中，30 ℃完全溶解，后降溫至0~4 ℃，緩慢滴加乙醇胺35 g，控制溫度為4~7℃，pH 調節為7.5，后將反應液升溫至30~35 ℃，反應2 ~ 2.5 h，再降溫至0 ~ 4 ℃，養晶2 h，抽濾，洗滌，在45 ℃真空干燥箱干燥4 h，制得卡巴匹林鈣122 g。收率96.6%，純度98.7%。

2 結果與討論

2.1 影響反應的因素

經過多次實驗與比較，對該方法中反應溫度、反應時間、反應pH 對目標產物的收率進行了分析和討論。

2.1.1 反應溫度的影響

通過實驗發現，滴加乙醇胺時，溫度控制在4~7 ℃較為合適，當阿司匹林鈣與尿素發生螯合反應時，反應溫度在30~35 ℃較為合適，溫度升高，卡巴匹林鈣易水解，雜質水楊酸升高，溫度降低，卡巴匹林鈣收率低。

隨反應溫度，反應溫度對收率的影響見表1。

表1 反應溫度對收率的影響Table 1 Effect of reaction temperature on yield

2.1.2 反應時間的影響

反應時間較短時，反應不完全，產品收率及原料轉化率低，適當延長反應時間，可提高收率，反應時間過長，會使雜質含量增多，反而降低收率。從降低反應成本分析，適宜的反應時間為2 h。反應時間對產品收率的影響.

反應時間對收率的影響見表2。

表2 反應時間對收率的影響Table 2 Effect of reaction time on yield

2.1.3 反應pH 的影響

滴加乙醇胺時，pH 控制在7.5 較為合適，pH偏小，阿司匹林與乙醇胺反應不完全，pH 偏大，堿性過量，卡巴匹林鈣水解，水楊酸含量升高，產品純度降低。

隨反應pH，反應pH 對收率的影響見表3。

表3 反應pH 對收率的影響Table 3 Effect of reaction pH on yield

2.2 產品性質表征

2.2.1 產品含量測定

取少量產品進行含量滴定，結果為98.6%。（卡巴匹林鈣質量標準為≥98%）。

2.2.2 產品鈣含量測定

取少量產品進行鈣含量滴定，結果為8.7%。（卡巴匹林鈣鈣含量標準為8.0%~8.9%）。

2.2.3 產品尿素含量測定

采用分光光度計法對產品尿素含量進行測定，結果為13.0%。 （卡巴匹林鈣尿素含量標準為12.9%~13.3%）。

2.2.4 產品高效液相色譜測定

色譜條件：

檢測器：240 nm

色譜柱：4.0*25c*5 um（C18）

柱溫：40 ℃

流速：1.8 mL/min

進樣體積：10 ul

流動相：磷酸- 乙腈- 水（0.5∶40∶60），產品高效液相色譜圖如圖1 所示。

圖1 產品高效液相色譜圖Fig.1 HPLC spectrum of product

3 結 語

以阿司匹林、硝酸鈣、尿素和乙醇胺為原料，以乙醇為溶劑，合成卡巴匹林鈣。研究了反應溫度、反應時間、反應pH 等不同反應條件對收率的影響，實驗結果表明，反應溫度為30~35 ℃，反應時間為2 h，反應pH 為7.5，卡巴匹林鈣的收率為96.6%，純度可達98.7%。

產品含量、鈣含量、尿素含量經測定合格，高校液相檢測，純度為98.7%，符合獸藥質量標準。說明采用乙醇胺代替氨水或氨氣，工藝可行。