血必凈聯合烏司他丁治療重癥急性胰腺炎的臨床療效

孫亞慧 劉哲 李甜甜

1濟南市萊蕪人民醫院重癥科，濟南 271100；2山東第一醫科大學附屬省立醫院重癥醫學科，濟南 250021

【提要】 80例SAP患者分為血必凈聯合烏司他丁治療組及單用烏司他丁治療組。結果顯示，聯合用藥組患者治療后血清丙二醛(MDA)、CRP、IL-8水平以及凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)水平等凝血功能指標均較單用烏司他丁治療組患者下降更為明顯，各項臨床指標恢復正常時間也更快，聯合用藥組的總有效率顯著高于單用烏司他丁組(92.5%比75.0%)，差異有統計學意義(P值<0.05)，且無嚴重藥物不良反應，表明血必凈聯合烏司他丁治療SAP是安全、有效的。

AP是由多種病因導致胰腺內胰酶激活，進而造成胰腺組織自身消化、水腫、出血及壞死等改變。隨著病情發展，10%～20% AP患者可進展為SAP。SAP的發病機制十分復雜，除了胰腺消化作用外，氧化應激反應、炎癥反應等在SAP的發生及發展過程中起著重要作用[1]。臨床研究[2]表明，采取有效的治療措施抑制炎癥因子及氧化應激因子、改善機體凝血功能及免疫功能等，對患者病情的恢復具有重要意義。烏司他丁是一種廣譜胰蛋白酶抑制劑，能抑制炎癥遞質的釋放，減輕細胞損傷，改善微循環，目前被廣泛應用于SAP、膿毒血癥等重癥疾病的治療[3]。血必凈是一種中藥復方制劑，具有清熱涼血、活血化瘀、潰散毒邪等功效，現代藥理研究證實它具有清除機體內氧自由基、減輕炎癥反應、改善微循環等藥理活性，對肝、腎功能也具有一定的保護作用[4]。本研究將血必凈與烏司他丁聯合用于SAP的臨床治療，并取得了滿意療效。

一、資料與方法

1．一般資料：選取2019年1月至2020年12月間濟南市萊蕪人民醫院收治的80例SAP患者。納入標準：(1)SAP診斷符合《重癥急性胰腺炎中西醫結合診治指南(2014年，天津)》[5]中的診斷標準；(2)發病至就診時間<72 h；(3)APACHEⅡ評分≥25分。排除標準：(1)SAP并發癥行手術治療者；(2)合并消化性潰瘍、腸穿孔、腸炎等消化道疾病者；(3)合并其他感染性疾病；(4)合并心、肺、肝、腎等重要器官功能障礙者；(5)合并心、腦血管、內分泌、免疫、血液系統或精神疾病者；(6)合并惡性腫瘤者；(7)近1個月內使用過生長抑素、酶抑制劑、抗炎藥物者；(8)對研究藥物過敏者。采用隨機對照雙盲法將患者分為血必凈聯合烏司他丁治療組(觀察組)及單用烏司他丁治療組(對照組)。本研究經萊蕪人民醫院醫學倫理委員會同意，患者及家屬均簽署知情同意書。

2．治療方法：患者入院后均給予禁食、胃腸減壓、抗感染、糾正水電解質紊亂等常規治療。在此基礎上，對照組給予烏司他丁注射液(廣東天普生化醫藥股份有限公司，批號181202、200107)治療，每次靜脈滴注100 000 U烏司他丁，2次/d，連用2周。觀察組在對照組基礎上加用血必凈注射液(天津紅日藥業，批號180924、191205)治療，每次靜脈滴注100 ml，2次/d，連用2周。

3．觀察指標：治療前后采集患者靜脈血液，采用酶聯免疫法檢測血清IL-8、凝血酶原時間(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)水平。采用免疫比濁法測定血清CRP濃度，采用硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量。記錄兩組患者惡心嘔吐、腹痛、腹脹緩解時間，體溫、血淀粉酶恢復至正常時間。

4．療效判定標準：參照《中國急性胰腺炎診治指南》[6]制定的療效評定標準，治療3 d內臨床癥狀、主要陽性體征及血、尿淀粉酶等實驗室指標恢復正常為治愈；治療7 d內上述指標恢復正常為顯效；治療10 d內上述指標恢復正常為有效；未達上述標準或病情加重為無效。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

二、結果

1．兩組患者的基線比較：觀察組40例，其中男性24例，女性16例；年齡21～68(45±7)歲；發病至就診時間為2～27 (4.6±1.0)h；APACHEⅡ評分7～24(16.1±4.2)分；病因為膽源性18例，酒精性16例，其他病因6例。對照組40例，其中男性22例，女性18例；年齡21～67(45±7)歲；發病至就診時間2～24 (4.2±1.2)h；APACHEⅡ評分7～25(16.5±4.0)分；病因為膽源性17例，酒精性18例，其他病因5例。兩組患者的基線資料差異無統計學意義，具有可比性。

2．兩組患者血清MDA、CRP及IL-8水平比較：兩組患者治療前血清MDA、CRP、IL-8水平差異均無統計學意義，但治療后血清MDA、CRP和IL-8水平均較治療前顯著下降，且觀察組的下降程度顯著高于對照組，差異均有統計學意義(表1)。

表1 兩組重癥急性胰腺炎患者治療前后血清丙二醛、C反應蛋白及IL-8水平比較

3．兩組患者凝血功能指標比較：兩組患者治療前血清PT、APTT及血漿FIB水平差異均無統計學意義，但治療后血清PT、APTT及血漿FIB水平均較治療前顯著下降，且觀察組的下降程度顯著高于對照組，差異均有統計學意義(表2)。

表2 兩組重癥急性胰腺炎患者治療前后凝血功能指標比較

4．兩組患者臨床指標恢復至正常時間比較：觀察組惡心嘔吐、腹痛、腹脹的消失時間及體溫、血淀粉酶恢復至正常時間均顯著短于對照組，差異均有統計學意義(表3)。

表3 兩組重癥急性胰腺炎患者臨床指標恢復至正常時間比較

5．兩組患者不良反應發生情況：對照組患者治療過程中未出現任何不良反應；觀察組1例出現輕度皮疹，1例輕度胸悶，未出現任何嚴重不良事件。

6．兩組患者臨床療效比較：觀察組40例中治愈17例，顯效11例，有效9例，無效3例，總有效率為92.5%。對照組40例中治愈10例，顯效7例，有效13例，無效10例，總有效率為75.0%，觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.501，P=0.034)。

討論SAP時，胰腺分泌功能受到損害，并伴大量消化液外漏，造成周圍臟器組織“自身消化”[7]，胰腺組織廣泛水腫、充血，乃至出血壞死。大量滲出與繼發感染導致單核巨細胞、淋巴細胞、中性粒細胞等產生大量內源性炎癥遞質與細胞因子，進而釋放入血進一步激活下游炎癥因子并誘發“瀑布樣效應”，引起全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙綜合征[8]。研究表明[9]，SAP發病早期若給予手術治療會使機體內炎癥反應加重，乃至引起體循環代謝紊亂，術后持續高代謝、免疫抑制等可增加并發癥的發生風險，因此在SAP的治療上目前以非手術綜合治療為主，常用的治療方法有胃腸減壓、抗感染、補液等。但對于SAP患者而言，常規治療方法難以取得滿意療效，需針對性地給予相應的藥物治療，以有效抑制炎癥因子及氧化因子的釋放，保護靶器官，促進病情緩解[10]。

烏司他丁是人工合成的生長抑素類似物，屬于高效廣譜酶抑制劑，無免疫原性，具有較高的安全性。它能抑制各種脂類、糖類以及蛋白類水解酶活性，調控炎癥遞質，清除氧自由基，穩定細胞膜與溶酶體膜，阻止溶酶體酶釋放，減輕細胞損傷程度，保護多臟器功能[11]。此外，烏司他丁能改善微循環，增加血液灌注，抑制血小板活化因子釋放，保護胰腺組織功能，促進淀粉酶恢復正常。吳軍等[12]用烏司他丁輔助治療SAP的研究結果顯示，烏司他丁能更有效地降低患者血清CRP及IL-6水平，提高閉鎖蛋白(occludin)水平，加快臨床癥狀的緩解。血必凈注射液是在古方血府逐瘀湯基礎上研制而來的中藥復方制劑，其主要成分有紅花、赤芍、當歸、丹參、川芎等，可起到活血祛瘀、清熱涼血、潰散毒邪的功效。血必凈注射液具有擴張血管、促進血液微循環、改善組織灌注等藥理作用，能增加血流量，降低毛細血管通透性，保護血管內皮功能，減輕由于感染造成的胰腺及胰外器官損傷[13]。本研究結果顯示，觀察組患者使用烏司他丁與血必凈注射液聯合治療后總有效率達到92.50%，顯著高于單用烏司他丁治療者。另外，觀察組各項臨床指標恢復正常的時間均顯著短于對照組，提示烏司他丁聯合血必凈能更快地促進SAP患者癥狀的緩解，加快血淀粉酶水平恢復正常。

CRP是一種急性時相反應蛋白，由肝細胞合成，是反映炎癥與組織損傷的非特異性標志物。機體受損可引發急性時相反應，造成CRP高表達。通過檢測血清CRP有助于反映SAP的炎癥反應程度。IL-8為趨化性細胞因子，由上皮細胞、巨噬細胞生成，可誘導炎癥細胞增殖，誘發局部炎癥反應[14]。MDA是氧自由基觸發細胞膜不飽和脂肪酸發生脂質過氧化反應的產物，可加重細胞膜損傷，是重要的氧化應激指標。MDA水平越高，表明體內氧自由基水平越高，組織損傷越嚴重。一項Meta分析顯示[15]，血必凈注射液能有效下調SAP患者機體內血清TNF-α、IL-6、IL-8水平，上調血清IL-10水平，促進炎癥反應的緩解。本研究結果顯示，兩組治療后血清MDA、CRP、IL-8水平均較其治療前顯著降低，即兩種治療方案均能有效減輕SAP患者機體內炎癥反應與氧化應激反應，但觀察組的作用效果更顯著。提示在常規治療及烏司他丁治療基礎上聯合血必凈治療能進一步下調SAP患者血清炎癥因子以及氧化應激因子水平，減輕炎癥及氧化應激損傷。

在SAP的發生及病情進展過程中，機體內大量炎癥遞質釋放入血，可增加凝血酶受體表達，引起凝血系統激活，血液呈高凝狀態，從而導致多臟器微循環微血栓形成，血流灌注減少，病情惡化。炎癥反應可引發凝血系統活化、凝血功能異常，反之凝血異常又可進一步加重機體炎癥反應程度，二者相互影響，共同參與SAP病情的進展，因此通過采取有效的治療手段抑制炎癥反應與凝血系統活化，有利于SAP患者病情恢復，改善預后。相關研究表明[16]，通過檢測凝血功能指標有助于反映SAP患者病情嚴重程度，并可用于評價臨床治療效果，也是評估SAP患者預后的有效指標。研究表明[17]，血必凈具有保護血管內皮功能、擴張小動脈、增加循環血量、抑制血小板聚集、改善胰腺微循環等諸多藥理作用，能減輕胰腺及周圍組織炎癥反應，改善凝血功能。而烏司他丁則能抑制凝血因子Ⅻ的釋放，并能抑制血小板黏附，改善全血黏度。本研究發現兩組治療后PT、APTT及血漿FIB水平均較其治療前顯著降低，且均以觀察組下降更顯著，表明在烏司他丁治療基礎上聯合血必凈治療能更有效地促進SAP患者凝血功能的改善。

綜上所述，血必凈聯合烏司他丁治療SAP能安全有效地緩解患者臨床癥狀及體征，促進淀粉酶恢復正常，改善凝血功能，其機制可能與血必凈聯合烏司他丁能協同抑制炎癥因子CRP、IL-8及氧化應激因子MDA表達有關，值得在臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突