信迪利單抗聯合化療治療非小細胞肺癌的效果及對免疫功能指標的影響

何斯怡 張敏 許震 陸筱靈 陳志鵬 左云

肺癌致病因素復雜,臨床實踐證實與遺傳、生活環境或飲食等因素相關。隨著現代人生活壓力的增大、不規律的生活作息等導致肺癌患病率仍處于較高水平。以目前的手術、放化療等手段,還是未能明顯延長患者生存時間,臨床相關數據表示［1］,肺癌患者5 年生存率不足20%。隨著現代醫學研究的深入,對惡性腫瘤有了一個新的認識,以延長患者生存時間為目的,提升其生活質量,因此在治療過程中應更加注重低毒、高效且耐受良好的治療方案。白蛋白紫杉醇是臨床干預多種癌癥的有效藥物；信迪利單抗注射液在我國于2018 年才開始應用于抗腫瘤免疫治療中,效果顯著。本研究對信迪利單抗聯合化療治療非小細胞肺癌對其預后的影響展開探討。具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月～2020 年12 月本院收治的70例非小細胞肺癌患者,根據隨機信封法分為對照組與研究組,每組35例。診斷標準：經磁共振檢查(MR)、CT 及組織病理學檢查確診,符合《原發性肺癌診斷》腫瘤分期［2］。納入標準：①治療前完善常規的基線檢查,心電圖、血常規、大小便常規、肝腎功能等檢查正常；②功能狀態Karnofsky(KPS)評分≥60 分；③預計生存期≥3 個月；④均是Ⅳ期患者；⑤詳細介紹治療方案愿意接受治療并簽字的患者。排除標準：①合并顱內轉移腫瘤；②急性或慢性感染,且無法耐受化療及免疫治療者；③基因檢測表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)等敏感基因突變的患者；④出現無法控制的胸腔積液/腹腔積液；⑤臨床依從性差且存在精神類疾病者。對照組男17例,女18例；年齡35～75 歲,平均年齡(56.41±7.14)歲；病理類型：鱗癌3例、導管腺癌18例、腺泡細胞瘤14例；體重41.35～61.12 kg,平均體重(58.46±11.51)kg。研究組男15例,女20例；年齡36～74 歲,平均年齡(57.12±7.05)歲；病理類型：鱗癌2例、導管腺癌15例、腺泡細胞瘤18例；體重40.85～62.14 kg,平均體重(58.74±12.08)kg。兩組一般資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 對照組患者采取白蛋白紫杉醇化療方案,具體如下：白蛋白紫杉醇(石藥集團歐意藥業有限公司,國藥準字H20183044)取175 mg/m2,于第1 天治療,靜脈輸注30 min,21 d 視為1 個療程。研究組患者采用白蛋白紫杉醇+信迪利單抗［信達生物制藥(蘇州)有限公司,國藥準字S20180016］化療,具體如下：信迪利單抗200 mg 第1 天治療,靜脈輸注30 min,白蛋白紫杉醇取175 mg/m2,于第2 天治療,靜脈輸注30 min；3 周治療1 次。兩組患者最高接受6 個周期的治療。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組臨床療效、不良反應發生率以及治療前后的免疫功能指標。①療效判定標準：將實體瘤的腫瘤免疫治療療效評價標準(iRECIST)作為參考［3］：病灶消失且維持時間＞4 周為完全緩解；病灶直徑縮小＞30%且維持時間＞4 周為部分緩解；未達到部分緩解及進展標準為穩定；病灶直徑經確認后增加＞20%,或檢查發現新病灶為進展。疾病總緩解率=完全緩解率+部分緩解率。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩定率。②免疫功能指標：抽取患者空腹靜脈血5 ml,經流式細胞儀檢測外周血T細胞亞群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+,觀察細胞免疫功能變化。③不良反應包括骨髓抑制、肝功能異常、腹瀉、蛋白尿、甲減、肺炎、輸液反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總緩解率37.14%、疾病控制率85.71%均高于對照組的11.43%、45.71%,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后的免疫功能指標比較 治療前,兩組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療6 個周期后,兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前,CD8+水平低于治療前,且研究組患者CD4+(39.56±4.13)%、CD4+/CD8+(1.85±0.46)高于對照組的(35.68±3.79)%、(1.46±0.41),CD8+(20.58±2.46)%低于對照組的(24.16±2.41)%,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后的免疫功能指標比較()

表2 兩組患者治療前后的免疫功能指標比較()

注：與同期對照組比較,aP＜0.05；與本組治療前比較,bP＜0.05

2.3 兩組不良反應發生率比較 兩組骨髓抑制、肝功能異常、腹瀉、輸液反應、肺炎、蛋白尿發生率比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。研究組甲減發生率31.43%高于對照組的2.86%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應發生率比較 ［n(%)］

3 討論

隨著生物技術的進步,治療晚期非小細胞肺癌開始選擇分子靶向藥物展開干預,但患者仍存在預后不佳或原發耐藥的情況出現。在顧燕蘭等［4］研究中,觀察組臨床治療總有效率41.26%高于對照組的21.25%,差異具有統計學意義(P＜0.05),但其5 年生存率仍處于較低水平。轉變治療方案,觀察組患者采取白蛋白紫杉醇化療后,療效提升明顯,最大程度抑制腫瘤惡性進展。

相較正常人而言,惡性腫瘤患者由于機體免疫系統紊亂而出現免疫功能異常,同時放、化療過程中也會引起機體免疫功能紊亂,致使免疫功能降低［5-7］。近幾年興起的免疫治療就是提高機體免疫力抗腫瘤,其中信迪利單抗是全人源化的IgG4 單克隆抗體,其具有獨特的生物學特性,與FcγR 親和力較低,不易引起補體和細胞活化；且其具有獨特的PD-1 結合表位,經結合PD-1 同時阻斷PD-1 與PD-L1 和PD-L2 的結合,解除免疫抑制效應,有效激活T 細胞能力,增強T細胞對腫瘤的免疫殺傷能力,形成腫瘤免疫應答［8-10］。在0.1～10.0 mg/kg 劑量范圍內顯著抑制腫瘤生長,具有劑量依賴效應。白蛋白紫杉醇藥理研究表示［7］,白蛋白結合型紫杉醇分布到腫瘤組織的速度更快,有利于改善其免疫功能,改善其病情,提高患者生存率。現有研究證實［11-14］,與順鉑、卡鉑等藥物比較,白蛋白紫杉醇的抑制腫瘤效果更佳,用藥后達血藥濃度峰值時間更早,起效速度更快。故本次研究結果表明：研究組總緩解率37.14%、疾病控制率85.71%均高于對照組的11.43%、45.71%,差異均具有統計學意義(P＜0.05)。

T 淋巴細胞能有效穩定機體免疫內環境,起到免疫調節作用。因此臨床療效研究認為改善惡性腫瘤患者免疫功能對其預后有著十分重要的意義。CD4+作為輔助性的 T 淋巴細胞標志,CD8+是抑制性 T 細胞的標志。與正常人機體比較,惡性腫瘤患者T 細胞分化抗原水平如 CD4+、CD4+/CD8+值較低,可通過上述指標評估自身免疫水平。本研究結果顯示,治療6 個周期后,研究組CD4+和CD4+/CD8+水平高于對照組,CD8+水平低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。說明研究組患者經白蛋白紫杉醇+信迪利單抗治療后,患者免疫功能得以改善。

免疫治療相關不良反應的發生機制目前還不十分清楚。研究認為,免疫藥物作用于控制免疫應答的T細胞,激活T 細胞對癌細胞的免疫應答；同時當T 細胞對正常細胞作用后可能發生過度的自體免疫反應,出現免疫治療相關不良反應。免疫治療相關不良反應還與炎癥性因子等有關。且大多出現在開始治療后的2 個月內,程度較輕、易于管理。此次研究中選取免疫常見不良反應,兩組骨髓抑制、肝功能異常、腹瀉、輸液反應、肺炎、蛋白尿發生率比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。研究組甲減發生率高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。相關研究表明,免疫相關性甲減與免疫藥物的選擇,聯合的治療藥物具有顯著相關性。本研究使用的是免疫聯合單藥化療,對于出現甲減的患者如無癥狀則繼續觀察,有癥狀患者予甲狀腺素替代治療,預后良好。對于免疫性肺炎患者,本研究使用大劑量激素沖擊治療,取得良好的控制。

綜上所述,白蛋白紫杉醇+信迪利單抗治療非小細胞肺癌療效確切,不良反應可控,是一種安全可靠的治療方法,可改善患者免疫功能,有利于提升患者遠期生存質量。