基于子宮內(nèi)膜異位的直腸-乙狀結(jié)腸透明細(xì)胞癌合并子宮內(nèi)膜樣腺癌：病例報(bào)告

鄭 玉，孫婷婷，楊國奮

中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科（廣州 510000）

子宮內(nèi)膜異位是一種常見的女性增殖性疾病,育齡期女性的發(fā)病率為4%～15%[1]。該疾病可累及各種生殖器官，也可累及非生殖系統(tǒng)，包括胃腸道、膀胱、肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)甚至皮膚。臨床實(shí)踐中不難看出，子宮內(nèi)膜異位癥雖然屬于良性疾病，但其仍有惡變的風(fēng)險(xiǎn)。胃腸道的子宮內(nèi)膜異位較罕見，多數(shù)發(fā)生在直腸與乙狀結(jié)腸（50%～90%）[2-3]。其中，卵巢的子宮內(nèi)膜惡變較常見，但腸道的子宮內(nèi)膜異位惡變比較罕見，且70%為子宮內(nèi)膜樣腺癌，透明細(xì)胞癌僅占4.5%[4-6]。因此，我們報(bào)道了1 例直腸-乙狀結(jié)腸惡變的子宮內(nèi)膜異位病例，并對(duì)其特點(diǎn)及治療進(jìn)行分析

1 臨床資料

患者，女，66 歲，因腹脹10 d 于2018 年12 月來本院就診。10 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，不伴發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉。既往有子宮內(nèi)膜異位癥病史，無家族史。于1999 年（47 歲）時(shí)行“全子宮切除術(shù)+右側(cè)附件切除術(shù)+左側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)”。組織學(xué)檢查示卵巢良性子宮內(nèi)膜異位癥。子宮切除術(shù)后患者未接受任何激素治療。

專科情況：右下腹可捫及腫塊，無明顯壓痛，肛查無明顯異常。

影像學(xué)檢查：術(shù)前最后一次B超（圖1）、MRI（圖2）可見腫塊，示“大小約90 mm×50 mm×49 mm，病灶左側(cè)緣與乙狀結(jié)腸分界不清，致腸腔偏心性狹窄，腸粘膜尚完整。腫塊向外至右側(cè)盆壁，推壓右側(cè)髂動(dòng)靜脈。右側(cè)髂外靜脈受壓。右側(cè)髂動(dòng)脈管腔未見狹窄。右側(cè)輸尿管下段與腫塊分界欠清。左側(cè)髂臼內(nèi)側(cè)見一大小約11 × 6 mm 的類橢圓形T2W1 高信號(hào)，T1W1低信號(hào)，增強(qiáng)掃描邊緣強(qiáng)化”。

圖1 陰道B超圖

圖2 腹部MRI圖

實(shí)驗(yàn)室檢查：術(shù)前：CEA 41.09 ug/L，CA125 546.4 U/mL，SCC 45.4 ug/L，CA19-9 82.6 U/mL；術(shù)后：CEA 1.9 ug/L，CA125 32.9 U/mL，SCC 5.6 ug/L，CA19-9 5.8 U/mL。

入院診斷：子宮內(nèi)膜異位癥待排惡變。

病理檢查：病理示（圖3）盆腔腹膜后腫物符合交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤，局灶呈高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌及透明細(xì)胞癌；（圖4）直腸乙狀結(jié)腸腫物符合透明細(xì)胞癌，局部見高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌及非典型子宮內(nèi)膜樣腺體。免疫組化子宮內(nèi)膜樣腺體：ER（+），PR（+），P40（-），P63（-），透明細(xì)胞：ER（-），PR（-），P40（-），P63（-）。診斷為子宮內(nèi)膜異位癥惡變，混合型子宮內(nèi)膜樣腺癌和透明細(xì)胞癌。

圖3 右側(cè)盆腔腹膜后腫物圖

圖4 直腸乙狀結(jié)腸腫物圖

2 治療

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)：右側(cè)盆腔腹膜后腫物切除+直腸乙狀結(jié)腸腫物切除+左側(cè)附件切除+左側(cè)卵巢血管高位結(jié)扎+直腸乙狀結(jié)腸端端吻合。盆腔腹膜后腫物質(zhì)硬，與右側(cè)髂窩處致密粘連；直腸乙狀結(jié)腸腫物質(zhì)軟，糟爛，血供豐富，右側(cè)輸尿管受腫物壓迫，已變形移位。按照上皮性卵巢癌行后續(xù)化療，采用6周期間隔3周的鉑類-紫杉醇聯(lián)合化療方案。患者于術(shù)后2+月完成3 次TC 方案化療（D1 力樸素240 mg.iv.drip，D2卡鉑500 mg.iv.drip）。

隨訪：化療期間B超發(fā)現(xiàn)陰道腫物增大(圖5)，婦科腫瘤指標(biāo)進(jìn)行性增加（圖6）。考慮子宮內(nèi)膜樣腺癌及透明細(xì)胞癌復(fù)發(fā)，于2019年5月27日行細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)中自回盲部上端約40 cm 空腸及腸系膜見大小不等腫瘤侵犯，膀胱表面及陰道殘端均見腫瘤侵犯、邊界不清，大小7 cm，質(zhì)軟，糟爛，血供豐富。因腫物與膀胱致密粘連，切除膀胱腫物后見4 cm 裂口，未能切除全部腫塊。術(shù)后腫瘤指標(biāo)繼續(xù)上升，陰道殘端也持續(xù)增大。因患者出現(xiàn)反復(fù)高熱，未能按時(shí)進(jìn)行化療。入院行抗感染治療，住院期間患者出現(xiàn)急性左心衰于ICU 治療。第3 療程后80 d 開始多柔比星化療，多美素50 mg.iv.drip。癥狀仍無明顯好轉(zhuǎn)。患者化療不敏感，無法放療，腫瘤持續(xù)性進(jìn)展，與家屬溝通后放棄治療。

圖5 腹部B超圖

圖6 腫瘤標(biāo)志物變化趨勢(shì)

3 討論

關(guān)于由卵巢子宮內(nèi)膜異位癥引起的癌癥的發(fā)病率已有若干報(bào)道[7-11]。在日本的一項(xiàng)前瞻性研究中，平均12.8 年的隨訪期間發(fā)現(xiàn)6 398 名卵巢子宮內(nèi)膜異位癥女性中46 例（0.72%）發(fā)生癌變，且隨年齡的增長而增加，診斷為卵巢癌的平均年齡為51.4歲[12]。Heidemann 等[13]報(bào)道上皮性卵巢癌在子宮內(nèi)膜異位癥女性中的患病率為2.0%～17.0%。據(jù)報(bào)道，瑞典子宮內(nèi)膜異位癥女性一生中被診斷為卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為1.5%[14]。對(duì)于有長期卵巢子宮內(nèi)膜異位癥病史的患者，卵巢癌發(fā)生的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[15-19]。同樣，Siufi等[20]報(bào)道子宮內(nèi)膜異位癥患者患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)升高（95%CI：1.19～1.71）。

大約18.3%～25%的子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)惡性腫瘤發(fā)生在卵巢外[21]。這些腫瘤通常是子宮內(nèi)膜樣或透明細(xì)胞癌，而非上皮性腫瘤非常罕見，包括子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、腺肉瘤和癌肉瘤[22-25]。就病理診斷而言，只有36%～42%的病例可檢出子宮內(nèi)膜異位癥良、惡性之間的過渡區(qū)，腫瘤與子宮內(nèi)膜異位組織共存足以證明病變來自子宮內(nèi)膜[26-27]。卵巢外惡性腫瘤可累及結(jié)腸和直腸-陰道隔、小腸、外陰、陰道、輸卵管、泌尿道，胸膜和盆腔淋巴結(jié)較少見，并與良性卵巢外子宮內(nèi)膜異位癥平行分布。這類女性更可能是絕經(jīng)后、肥胖和雌激素替代療法(ERT)的使用者[28]。腸道、泌尿道、臍部子宮內(nèi)膜異位癥的惡變發(fā)生率與子宮內(nèi)膜異位癥的惡變發(fā)生率相似，約為1%[29-31]。相比之下，文獻(xiàn)中沒有關(guān)于肺子宮內(nèi)膜異位癥引起的惡性腫瘤的報(bào)道。可能是由于肺部子宮內(nèi)膜異位組織的性質(zhì)差異[32-33]。另外，腹腔和胸腔的炎癥和免疫狀態(tài)等微環(huán)境的差異可能會(huì)影響惡性轉(zhuǎn)化[24]。

遺傳異常，如染色體5q的雜合性缺失也被視為可能的因素。Pearce等[34]在一項(xiàng)對(duì)保存的組織標(biāo)本的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，40例手術(shù)疤痕子宮內(nèi)膜異位癥患者中11例（27.5%）和36例深度浸潤性子宮內(nèi)膜異位癥患者中13 例（36.1%）存在體細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)事件，包括KRAS、ERBB2、PIK3CA和CTNNB1的hotspot突變。在兩種類型的子宮內(nèi)膜異位癥中，PTEN 缺失的發(fā)生率相似（分別為17.5%和13.9%），而ARID1A 缺失僅在1例深度浸潤性子宮內(nèi)膜異位癥中發(fā)生[35]。這些改變可能對(duì)異位組織在這些部位的著床和生長很重要，但它們?cè)诎┳儼l(fā)生中的作用仍不清楚[36-39]。一項(xiàng)免疫組織化學(xué)研究顯示，與增生性子宮內(nèi)膜相比，腹膜和胃腸道子宮內(nèi)膜異位癥患者N-cadherin的表達(dá)顯著降低，而在子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的腸癌中，N-cadherin 和連環(huán)蛋白的表達(dá)完全缺失[40-43]。因此，N-cadherin表達(dá)的改變可能參與了胃腸道子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制，甚至參與了惡性腫瘤的發(fā)展。

目前，臨床醫(yī)生能否預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)發(fā)生惡變，以及如何治療這些患者仍是未知的。雖然對(duì)這些腫瘤的治療方法尚無共識(shí)，但只要有可能，都應(yīng)進(jìn)行原發(fā)性減容手術(shù)，切除所有肉眼可見病變[44-46]。術(shù)后化療通常包括卡鉑+紫杉醇，但與卵巢癌相比，其反應(yīng)較差[47-48]。晚期病例中新輔助化療的應(yīng)用以及ER+/PR+腫瘤患者的內(nèi)分泌治療的應(yīng)用還在進(jìn)一步研究中[49]。輔助放射治療有時(shí)被給予，特別是對(duì)盆腔受累有限的患者，但其真正的療效仍未知[50-51]。Nezhat等[52]認(rèn)為需要持續(xù)隨訪的子宮內(nèi)膜異位癥患者包括有長期子宮內(nèi)膜異位癥病史的女性、患有與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的不孕癥或不孕癥治療，或有卵巢子宮內(nèi)膜瘤的女性。良性子宮內(nèi)膜異位癥的治療包括觀察、激素治療或手術(shù)切除。Nezhat 等[53]主張手術(shù)治療的婦女應(yīng)完全切除所有子宮內(nèi)膜異位病灶，并對(duì)卵巢子宮內(nèi)膜進(jìn)行組織評(píng)估，以排除惡性腫瘤。一系列切除可見病變的手術(shù)獲益需要與術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相平衡。此外，沒有明確的數(shù)據(jù)表明早期手術(shù)治療與降低疾病進(jìn)展和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Nezhat 等[54]還建議進(jìn)行激素治療，旨在減少復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜異位和子宮腺肌瘤的風(fēng)險(xiǎn)。化療的作用還不太清楚。在Benoit 等[55]的研究中，他們得出的結(jié)論是：考慮到化療對(duì)子宮內(nèi)膜癌的有限療效，對(duì)此類疾病化療的效果是最不顯著的。

惡性卵巢外子宮內(nèi)膜異位癥的預(yù)后取決于腫瘤的分期，腫瘤局限于起源部位的患者5 年生存率為82%～100%，彌散性腹膜內(nèi)疾病的患者5 年生存率為0%～ 12%[56]。根據(jù)距首次化療后復(fù)發(fā)的時(shí)間，可以將病例分為難治性、鉑類耐藥型、鉑類部分敏感型、鉑類敏感型[57-58]。本例患者在全面分期手術(shù)后2月內(nèi)復(fù)發(fā)，接受鉑類化療期間腫瘤持續(xù)性進(jìn)展，為難治型。原因考慮為本例病例病理類型為子宮內(nèi)膜腺癌與透明細(xì)胞癌混合，病理類型特殊，且透明細(xì)胞癌對(duì)鉑類化療有強(qiáng)耐藥性，故沒有有效的治療方案。異位于腸道的子宮內(nèi)膜組織發(fā)生癌變較少見。有研究表明異位的子宮內(nèi)膜囊腫會(huì)形成更傾向于惡變的微環(huán)境：①子宮內(nèi)膜異位囊腫中有高濃度的游離鐵，而游離鐵通過在肝臟和肺等幾個(gè)器官中誘導(dǎo)持續(xù)的氧化應(yīng)激而與癌癥發(fā)展相關(guān)。子宮內(nèi)膜異位囊腫內(nèi)的上皮細(xì)胞暴露于廣泛的氧化應(yīng)激中，可能會(huì)受到更多DNA 損傷導(dǎo)致惡變；②Mandai 等[59]使用微陣列數(shù)據(jù)集，識(shí)別出區(qū)分透明細(xì)胞癌與其他類型卵巢癌的基因特征，并命名為“透明細(xì)胞癌特征”。此基因特征在異位子宮內(nèi)膜團(tuán)塊中的短暫表達(dá)影響了異位的子宮內(nèi)膜囊腫的微環(huán)境，可能會(huì)導(dǎo)致后天修飾的透明細(xì)胞癌突變。雖然此為卵巢癌的透明細(xì)胞癌的相關(guān)研究，但機(jī)制上可能也可以用于探討腸道子宮內(nèi)膜異位惡變的形成機(jī)制。卵巢癌的透明細(xì)胞癌類型為子宮內(nèi)膜異位惡變所致，故本例腸道的子宮內(nèi)膜異位惡變采用的和卵巢癌化療相同的方案。但因?yàn)槟c道子宮內(nèi)膜異位相關(guān)惡變病例目前仍然很少，惡變機(jī)制與治療方案是否可參考卵巢子宮內(nèi)膜異位相關(guān)透明細(xì)胞癌還需要探討。HNF-1β的過度表達(dá)在子宮內(nèi)膜異位的惡變、化療耐藥、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)上有比較重要的意義，而本例病例病理免疫組化有顯示HNF-1β強(qiáng)陽性[60]。

4 結(jié)論

透明細(xì)胞癌的病理類型對(duì)化療的耐藥性導(dǎo)致本病例療效及預(yù)后不佳。同樣是子宮內(nèi)膜異位相關(guān)組織惡變，卵巢癌變與腸道癌變是否適用相同的治療方案還有待進(jìn)一步探討。