基于Logistic回歸的外陰上皮內(nèi)瘤變危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)模型的構(gòu)建

金鈺鈮，李亞敏，劉菀，許靜，魯瀟凝

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 婦科，云南 昆明650031）

外陰上皮內(nèi)瘤變是指女性外陰表皮內(nèi)未向周圍產(chǎn)生間質(zhì)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的癌前病變，全球每年新發(fā)病例數(shù)約500 萬(wàn)例[1]。不過(guò)外陰上皮內(nèi)瘤變具有較長(zhǎng)且可逆轉(zhuǎn)的癌前病變期，大部分早期患者經(jīng)治療后可完全消退[2-3]，但未能在早期接受治療的癌變率卻高達(dá)87.5%[4]。可見(jiàn)，外陰上皮內(nèi)瘤變的治療及預(yù)后主要取決于早期診斷。臨床普遍認(rèn)為該病發(fā)生與年齡、吸煙、HPV 感染、疼痛、絕經(jīng)等因素相關(guān)[5]。外陰位置較特殊，女性對(duì)日常的一些外陰病變，如小結(jié)節(jié)、外陰瘙癢、外陰紅斑、外陰觸血、外陰疼痛等病理癥狀不夠重視。這些癥狀恰好也是外陰良性疾病的一些病理癥狀，同時(shí)健康女性在日常生活中也常遇到一些外陰瘙癢、紅斑的病理現(xiàn)象，無(wú)疑增加外陰上皮內(nèi)瘤變?cè)缙诤Y查難度，導(dǎo)致部分早期外陰上皮內(nèi)瘤變患者不能被確診，錯(cuò)失癌前病變期的逆轉(zhuǎn)機(jī)會(huì)。Logistic 回歸分析能找出某種疾病的危險(xiǎn)因素[6]。危險(xiǎn)因素在預(yù)測(cè)疾病發(fā)生概率具有較高敏感性和特異性，基于此，本研究以臨床資料和流行病學(xué)資料構(gòu)建外陰上皮內(nèi)瘤變危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)模型，用于外陰上皮內(nèi)瘤變的早期篩查，為外陰上皮內(nèi)瘤變?cè)缙诤Y查提供一種新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

建模樣本選取2011年1月—2020年3月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的外陰上皮內(nèi)瘤變患者101 例作為外陰上皮內(nèi)瘤變組；同時(shí)選取外陰皮贅、外陰巴氏腺囊腫、外陰巴氏腺膿腫、外陰鮑文樣丘疹病等具有自愈傾向的外陰良性疾病患者134 例作為外陰良性疾病組；以同期健康體檢外陰完全正常女性150 例作為正常對(duì)照組。

1.2 研究方法

收集外陰上皮內(nèi)瘤變、外陰良性疾病及正常對(duì)照組的流行病學(xué)和臨床資料，找出與外陰上皮內(nèi)瘤變發(fā)生相關(guān)的各種因素，包括年齡、吸煙、妊娠次數(shù)、分娩次數(shù)、人類乳頭瘤病毒（HPV）感染、外陰瘙癢、外陰觸血、外陰腫塊、外陰疼痛、絕經(jīng)、白細(xì)胞（WBC）、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（GRA）、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值（ALC）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值（NLR）、血清糖類抗原125（CA125），其中NLR=GRA/ALC。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性因素采用單因素分析，并通過(guò)ROC 曲線下面積（AUC）獲取相關(guān)影響因素的最佳截?cái)嘀?；多因素采用Logistic 回歸模型，自變量回歸系數(shù)采用Waldχ2檢驗(yàn)，模型的擬合情況采用似然比（LR）檢驗(yàn)；以建模樣本進(jìn)行混淆矩陣回代分析，檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷恼_率。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 外陰上皮內(nèi)瘤變的單因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、吸煙、HPV 感染、外陰瘙癢、外陰觸血、外陰腫塊、外陰疼痛、絕經(jīng)、GRA、NLR、CA125 與外陰上皮內(nèi)瘤變發(fā)生有關(guān)（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 外陰上皮內(nèi)瘤變的單因素分析

續(xù)表1

2.2 GRA、NLR、CA125 預(yù)測(cè)外陰上皮內(nèi)瘤變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線分析

GRA、NLR、CA125 指標(biāo)預(yù)測(cè)外陰上皮內(nèi)瘤變發(fā)生的最佳截?cái)嘀捣謩e為4.92×109/L，2.57×109/L，34.65 u/ml，3 個(gè)指標(biāo)均具有較高的敏感性和特異性。見(jiàn)表2和圖1。

圖1 GRA、NLR、CA125預(yù)測(cè)外陰上皮內(nèi)瘤變的ROC曲線

表2 GRA、NLR、CA125指標(biāo)的ROC曲線分析結(jié)果

2.3 多因素Logistic 回歸分析

以單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的（年齡、吸煙、HPV 感染、外陰瘙癢、外陰觸血、外陰腫塊、外陰疼痛、絕經(jīng)、GRA、NLR、CA125），結(jié)合表2截?cái)嘀?，進(jìn)行相關(guān)賦值（見(jiàn)表3）。多因素Logistic 回歸分析中最大似然比（LR）向前逐步回歸法分析，得到Logistic回歸方程為：Logit（p）=-7.589+1.497×年齡+1.278×吸煙+1.745×HPV 感染+0.979×外陰瘙癢+0.645×外陰觸血+1.285×外陰腫塊+1.094×外陰疼痛+1.318×絕經(jīng)+1.647×GRA+4.078×NLR+3.093×CA125?；貧w模型LR檢驗(yàn)具有差異（χ2=128.79，P=0.000）。見(jiàn)表4。

表3 相關(guān)指標(biāo)的賦值說(shuō)明

表4 外陰上皮內(nèi)瘤變的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 模型樣本預(yù)測(cè)的混淆矩陣回代檢驗(yàn)

該模型預(yù)測(cè)外陰上皮內(nèi)瘤變的正確率為72.27%（73/101）；外陰良性疾病的正確率為69.40%（93/134）；正常對(duì)照組的正確率為90.67%（136/150）。該模型總體預(yù)測(cè)正確率為78.44%（302/385）。見(jiàn)表5。

表5 模型樣本預(yù)測(cè)的混淆矩陣 例（%）

3 討論

近年來(lái)，罹患外陰上皮內(nèi)瘤變患者越來(lái)越年輕化[7]。因外陰上皮內(nèi)瘤變?cè)缙诎Y狀復(fù)雜多樣，部分癥狀與外陰良性疾病和女性日常中遇到的一些病理癥狀相同，鑒別難度較大，易產(chǎn)生誤診、漏診，造成部分外陰上皮內(nèi)瘤變?cè)谠缙诓荒鼙蛔R(shí)別，錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)，隨病情惡化，最終發(fā)展成癌癥[8-10]，影響患者預(yù)后。因此，研究外陰上皮內(nèi)瘤變的早期診斷方法，是外陰上皮內(nèi)瘤變臨床研究的重要方向。

某種疾病早期篩查準(zhǔn)確率關(guān)鍵取決于高危人群篩選，對(duì)可能罹患某種疾病的概率進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，然后進(jìn)行似然比檢驗(yàn)，可在一定程度上提高疾病早期診斷的正確率。眾所周知，在高危人群的篩選過(guò)程中，需根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)建立模型，才能預(yù)測(cè)目標(biāo)對(duì)象走勢(shì)和影響因素，而建立模型的好壞也將直接關(guān)系到預(yù)測(cè)精度[11]。Logistic 回歸分析可對(duì)多個(gè)自變量進(jìn)行綜合性分析，能較好地篩選出事件的危險(xiǎn)因素，并預(yù)測(cè)事件的發(fā)生概率[12]。目前Logistic 回歸在醫(yī)學(xué)上用于分析某種疾病的治療結(jié)果、診斷結(jié)果、影響因素、試驗(yàn)評(píng)價(jià)，均取得令人滿意的效果。

基于Logistic 回歸模型優(yōu)勢(shì)，本研究從流行病學(xué)和臨床資料中通過(guò)多因素Logistic 回歸分析篩選年齡≥45 歲、吸煙、HPV 感染、外陰瘙癢、外陰觸血、外陰腫塊、外陰疼痛、絕經(jīng)、GRA≥4.92×109/L、NLR≥2.57×109/L、CA125≥34.65 u/mL 等有意義變量，且β>0，認(rèn)為以上變量與外陰上皮內(nèi)瘤變關(guān)系密切，這一發(fā)現(xiàn)與部分研究報(bào)道相同[13-15]。其中NLR≥2.98×109/L 的值均高于其他變量，說(shuō)明NLR 在外陰上皮內(nèi)瘤變的鑒別診斷中較其他變量更可靠，危險(xiǎn)度更高。外陰上皮內(nèi)瘤變?cè)緦儆谧陨砻庖咝韵到y(tǒng)疾病[16-19]，在機(jī)體炎癥反應(yīng)時(shí)，淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞呈上升趨勢(shì)，NLR 作為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，易于獲取，可同時(shí)反映兩者的變化，反映機(jī)體免疫狀態(tài)。有研究表明，NLR 與外陰上皮內(nèi)瘤變的病灶大小存在正相關(guān)性[20]，與本研究結(jié)果相符，說(shuō)明NLR 與外陰上皮內(nèi)瘤變發(fā)生發(fā)展具有密切的關(guān)系，對(duì)外陰上皮內(nèi)瘤變的早期鑒別具有較好的輔助作用。

回歸模型最大似然比檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)模型檢驗(yàn)具有差異，說(shuō)明從臨床資料和流行病學(xué)資料中能更全面獲取外陰上皮內(nèi)瘤變發(fā)生的相關(guān)因素，使得模型檢驗(yàn)具有差異性。在建模樣本的混淆矩陣回代檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，模型的總體預(yù)測(cè)正確率確高達(dá)78.33%，說(shuō)明該模型預(yù)測(cè)效果較優(yōu)，對(duì)識(shí)別可能罹患外陰上皮內(nèi)瘤變的高危人群具有較好效果。為可能罹患外陰上皮內(nèi)瘤變?nèi)巳旱脑\斷提供參考依據(jù)?；贚ogistic 回歸模型為臨床醫(yī)生早期篩查外陰上皮內(nèi)瘤變提供方便，也為臨床醫(yī)生快速診斷提供定量決策依據(jù)，且該項(xiàng)技術(shù)操作難度小，便捷，可重復(fù)性強(qiáng)，便于推廣應(yīng)用，也符合社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

綜上所述，通過(guò)流行病學(xué)和臨床資料獲取外陰上皮內(nèi)瘤變相關(guān)影響因素，基于Logistic 回歸的外陰上皮內(nèi)瘤變危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)模型能有效提高外陰上皮內(nèi)瘤變?cè)缙谠\斷的正確率，為臨床快速診斷提供一種新思路。但本研究樣本量較少，模型預(yù)測(cè)效果有可能存在偏倚，為使該模型能取得更好的預(yù)測(cè)效果，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更全面的分析。