小而密低密度脂蛋白水平與他汀類藥物劑量及缺血性卒中復發關系的研究

黃 建，江鐘立*，沈 璐

(1.南京醫科大學附屬逸夫醫院康復醫學科,江蘇 南京 210029；2.湖南省湘雅醫院老年醫學科， 湖南 長沙 410008)

腦卒中為目前世界范圍內重大致死性疾病，其中以缺血性腦卒中最常見，且在我國已成為首要死亡原因[1-2]。缺血性腦卒中主要病理基礎為動脈粥樣硬化，而低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)為血脂異常常規檢查項目，由一類大小及密度不一的脂蛋白構成，依據大小、密度、理化性質、代謝特點及致動脈硬化作用不同可分為A型(大而輕LDL)及B型(小而密LDL)2個主要類型，小而密低密度脂蛋白(small dense low density lipoprotein,sdLDL)被認為是導致動脈粥樣硬化性的脂蛋白[3]。較多前瞻性及回顧性研究[4-5]均表明，sdLDL為心血管疾病獨立危險因子，與頸動脈粥樣硬化斑塊穩定性有密切聯系。徐競等[6]的研究發現，血清小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense low density lipoprotein cholesterol,sdLDL-C)水平對腦梗死老年患者隨訪1年發生終點事件有顯著預測價值，當血清sdLDL-C為1.31 mmol/L時，其預測隨訪1年時發生終點事件的敏感度及特異度均在80.0%以上。而作為急性缺血性腦梗死的治療，瑞舒伐他汀可穩定甚至逆轉動脈粥樣硬化斑塊，提高治療效果，但其需要治療劑量較大，長期應用可能導致肝損害、橫紋肌溶解等不良反應，因而如何把握瑞舒伐他汀用量成為臨床研究重點[7]。本文主要探討不同劑量瑞舒伐他汀對缺血性卒中患者sdLDL及復發率等的影響，以期為臨床合理用藥提供參考。現將結果報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇南京醫科大學附屬逸夫醫院2018年1—6月期間醫院收治的缺血性卒中患者300例為研究對象，依據隨機數字表法將其分為觀察組(n=160，使用20 mg瑞舒伐他汀治療)、對照組(n=140，使用10 mg瑞舒伐他汀治療)，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2納入標準與排除標準 納入標準：①均符合缺血性腦卒中診斷標準，患者急性起病，且伴有局灶神經缺損，癥狀與體征持續24 h以上，在予以超聲、血常規、尿常規、X線等檢查后排除心肝肺腎等器質性功能損傷病變；②超聲檢查提示存在頸動脈易損斑塊，且符合多普勒超聲分類標準；③一般資料完整，且能配合完成隨訪并定期復查。排除標準：①合并意識障礙、腫瘤、急慢性感染或自身免疫性疾病者；②合并嚴重心肝腎功能障礙等影響缺血性卒中進展者；③對他汀類藥物不耐受或不依從，難以保證試驗期間按規定完成用藥或隨訪期間脫落者；④妊娠及哺乳期患者。

1.3治療方法 所有患者在確診后予以常規藥物治療，主要包括硫酸氫氯吡格雷片、血栓通、腦活素等。在常規缺血性卒中治療基礎上，觀察組予以大劑量瑞舒伐他汀鈣片(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20143337，規格：5 mg)，20 mg/d，每晚1次，口服；對照組予以常規劑量(10 mg/d)瑞舒伐他汀鈣片(廠家與規格同觀察組)治療[8]，每晚1次，口服。兩組均連續治療6個月。于出院后1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月及24個月復查，觀察治療效果。

1.4觀察指標

1.4.1血脂監測 于治療前、出院后1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月、24 個月內清晨空腹12 h安靜狀態下以惰性分離膠促凝管采集靜脈血3 mL，3 000 r/min離心30 min，分離血清，儲存在-70 ℃待測。采用全自動生化分析儀(日立7600)測定總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、LDL、sdLDL水平，試劑盒均由浙江東歐診斷產品有限公司提供。

1.4.2頸動脈超聲檢查 采用飛利浦HD15型彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組治療前、出院后1個月、3個月、6個月、12個月、24個月頸動脈內膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)，探頭頻率為5～12 MHz，測3次后取平均值，同時采用Crouse法[9]評估斑塊面積，即每個斑塊的3條直徑，選擇數值最大的2條徑線為長與寬，相乘得出斑塊面積。

1.4.3神經功能評估 采用美國國立衛生院神經功能缺損評分(national institutes of health neurological deficit score,NIHSS)[10]評估兩組治療前、出院后1個月、3個月、6個月、12個月及24個月時的神經功能，該表含11個條目，總分45分，得分越高，越嚴重。

1.4.4復發率及不良反應發生率 記錄兩組隨訪2年內復發率、不良反應發生率。其中，復發指神經功能損傷穩定或者改善持續24 h以上，再次出現新的神經系統功能損傷指征并符合缺血性腦卒中的診斷標準，腦卒中復發率=(短暫性腦缺血例數+腦梗死復發例數+腦出血例數)/總例數×100%[11]；不良反應包括咽炎、頭痛、肌痛[12]。

1.4.5炎癥反應評估 采用上述方法采集空腹靜脈血2 mL，離心分離血清，應用酶聯免疫吸附試驗測定C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)水平，測定時嚴格依據試劑盒說明書進行操作。

1.5統計學方法 應用SPSS23.0軟件對所獲取的數據進行統計學處理。計數資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用獨立樣本t檢驗；組內不同時間點計量資料比較采用重復測量方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1兩組治療前后血脂水平變化比較 出院后兩組血脂水平均明顯改善，且觀察組出院后3個月、6個月、12個月、18個月、24個月時TC、TG、LDL、sdLDL水平顯著低于對照組，而HDL高于對照組(P<0.05)，兩組治療前、出院后1個月血脂各項比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平變化比較

2.2兩組治療前后IMT、斑塊面積比較 觀察組出院后3個月、6個月、12個月、24個月IMT、斑塊面積低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較

2.3兩組治療前后NIHSS評分比較 觀察組出院后3個月、6個月、12個月、24個月NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后NIHSS評分比較 分)

2.4兩組復發率、不良反應發生率比較 觀察組復發率顯著低于對照組，而不良反應發生率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組復發率、不良反應發生率比較 (例數，%)

2.5兩組治療前后炎癥反應比較 觀察組出院后6個月、12個月、24個月CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照組(P<0.05)，兩組其他時點CRP、TNF-α、IL-6水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后炎癥反應比較

3 討 論

腦卒中有較高的發病率、致死率和復發率，其中缺血性腦卒中是最常見的類型，約占全部腦卒中的60%～80%，可導致局部腦組織缺血性壞死并出現相應神經功能缺損[13]，目前主要采用瑞舒伐他汀等他汀類藥物進行治療。缺血性腦卒中的基本病因是動脈硬化，脂代謝異常是動脈硬化的危險因素，而LDL由不同顆粒組成，可分為2種亞型，其中顆粒較小、密度接近3.12 kg/L為B型，即sdLDL，有較強致動脈粥樣硬化作用，是腦血管疾病發生的獨立危險因素，其濃度水平變化要早于其他脂類代謝指標，具有重要臨床意義[14]。sdLDL易氧化，且清除緩慢，更易進入動脈管壁，促進泡沫細胞形成，因而為公認的致動脈粥樣硬化脂蛋白[15]，毛相杰等[16]發現，9個缺血性腦卒中關聯位點與245個LDL關聯位點，并初步鑒定8個缺血性腦卒中與LDL共享的多效性位點，因而sdLDL含量上升也有可能提示病情惡化，其動態變化是顯示治療效果的一項敏感指標，能有效監測病情變化，但目前關于缺血性卒中患者sdLDL水平與其他汀類藥物劑量及復發的關系研究甚少。

以往相關研究顯示，血脂水平與頸動脈粥樣硬化斑塊風險呈正相關，而TC、TG、HDL、LDL為血脂異常的常規檢測項目[17]。本研究探討了不同劑量瑞舒伐他汀對缺血性卒中患者sdLDL及復發率等的影響，結果顯示，采用大劑量瑞舒伐他汀治療的觀察組出院后3個月、6個月、12個月、18個月、24個月時血脂各指標水平顯著優于對照組，表明大劑量瑞舒伐他汀治療缺血性卒中對患者血脂的近遠期改善效果均優于常規劑量，這與既往凌莉萍[18]的研究結果相近。

sdLDL顆粒小，顆粒表面極性分子減少，與動脈內膜上蛋白聚糖親和力高，易于黏附和沉積在動脈血管壁而進入血管內皮細胞，且易和糖蛋白結合而啟動膽固醇在動脈壁的沉積，此外sdLDL與LDL受體親和力低，不易被清除，繼而更易被氧化修飾，刺激巨噬細胞攝入脂質形成泡沫細胞，引發動脈粥樣硬化病變的形成[19]。既往有研究[20]指出，血清sdLDL-C水平有望作為短暫性腦缺血發作患者再發卒中風險評估的新指標(OR=2.84，95%CI：1.42～5.70，P=0.003)。褚玲等[21]的研究顯示，血清sdLDL水平可較好預測急性腦梗死患者短期發生腦卒中的危險性。本研究發現，出院后兩組患者sdLDL水平均明顯改善，且觀察組出院后3個月、6個月、12個月、18個月、24個月時sdLDL水平低于對照組，表明大劑量(20 mg)瑞舒伐他汀治療缺血性卒中對其sdLDL水平的改善效果優于10 mg瑞舒伐他汀。瑞舒伐他汀為一種氨基嘧啶衍生物，其與同類他汀類藥物比較，對肝臟羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制作用和調制作用均較強，能競爭性抑制肝細胞膽固醇合成，且加速LDL降解，有高度肝選擇性、較長半衰期及不經細胞色素P450代謝的優點，且有更好的升高HDL作用，其升幅可達7.7%～9.6%，因此適當增加瑞舒伐他汀用量對sdLDL也有較好改善作用[22]。

缺血性卒中患者的頸內外動脈分叉可因血流切應力出現損傷而形成斑塊，此為缺血性腦血管病發病的重要因素[23]。本研究發現，觀察組出院后3個月、6個月、12個月、24個月的IMT及斑塊面積顯著低于對照組，表明20 mg瑞舒伐他汀對缺血性卒中患者頸動脈斑塊改善效果較常規劑量更好。既往王新等[24]的研究也發現，瑞舒伐他汀有顯著的降脂作用，其可消除或穩定頸動脈易損斑塊，減少缺血性卒中事件，其中瑞舒伐他汀20 mg/d的作用優于10 mg/d。可能是因為他汀類藥物瑞舒伐他汀可經減少血中氧化LDL的生存，而明顯縮小斑塊內脂核，減少斑塊表面張力，從而達到穩定斑塊的目的，并使其退縮動脈，長期大劑量應用瑞舒伐他汀可預防缺血性卒中患者主動脈弓斑塊進展，繼而幫助改善患者預后[25]。

缺血性卒中患者血管壁中炎性細胞因子如CRP、TNF-α、IL-6等均可出現沉積，導致血管痙攣、脂質代謝出現異常，促進形成血栓。本研究發現，觀察組出院后6個月、12個月、24個月CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照組，與既往靳麗麗等[26]的研究有相似之處。瑞舒伐他汀不僅可降低血清TC，還可發揮抗氧化、抗炎等作用，且其降脂效果明顯、選擇性高、肝臟代謝少，長期應用可強化降脂效果，其也可調節一氧化氮合酶表達水平而改善患者內皮功能，并緩解缺血造成的炎癥反應，限制白細胞向受損腦細胞遷移，從而促進缺血組織血管再生，在腦缺血后也能促進神經元生成、新生血管生成及突觸重構[27]，因此本研究中觀察組出院后3個月、6個月、12個月、24個月NIHSS評分均顯著低于對照組。

在復發率及不良反應方面，既往龍發青等[28]發現，20 mg瑞舒伐他汀(加倍組)缺血性腦卒中復發率5.66%低于常規組(10 mg瑞舒伐他汀)的22.92%，但加倍組不良反應發生率28.30%高于常規組4.17%。Heo等[29]發現，盡管瑞舒伐他汀降低急性腦卒中復發的療效尚不明確，但他汀類藥物的使用是安全的，可以減少出血性轉化。本研究觀察組復發率低于對照組，而不良反應發生率高于對照組，與上述研究一致，證實大劑量瑞舒伐他汀(20 mg)治療缺血性卒中可減少卒中復發風險。雖然觀察組不良反應有增加趨勢，但患者均可耐受，這也提示在大劑量他汀類藥物治療期間應嚴密監測相關不良反應，并及時予以對癥處理。

綜上所述，瑞舒伐他汀劑量加倍后治療缺血性卒中療效較好，能明顯調節sdLDL等血脂水平，改善頸動脈易損斑塊、神經功能，減少炎癥反應并降低復發率，但臨床需要關注不良反應的發生。