系統免疫炎癥指數對小細胞肺癌患者預后的影響

滕 華，劉苗苗，張榮三，謝劍華，張洪珍*

(1.華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063210；2.河北省人民醫院腫瘤五科，河北 石家莊 050051)

小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一種肺部惡性神經內分泌腫瘤，約占肺癌的15%，在所有癌癥中占到了11.6%[1-2]。SCLC的特點是具有很強的侵襲性，在早期能夠發生轉移并且增長迅速[3]。盡管醫療技術在不斷的發展，SCLC的預后仍不容樂觀，中位生存期往往不足6個月[4]，因此，尋找新的評價患者預后的生物標志物，進而指導SCLC患者的臨床治療，進行早期干預顯得至關重要。近年來，全身炎癥與腫瘤的關系已成為一個重要的研究熱點。研究表明炎癥參與了腫瘤發生發展的各個方面[5]。炎癥是造成腫瘤的一個重要原因，抑制機體的免疫反應，擾亂免疫細胞間的相互作用，其對腫瘤微環境的破壞會導致基因組不穩定，增加癌癥發生的風險。多篇文獻報道了以中性粒細胞、血小板和淋巴細胞為基礎的系統免疫炎癥指數(systemicimmuneinflammation index, SII)在預測多種實體瘤預后中的價值[6-8]，但目前對于治療前SII與SCLC患者預后的關系卻鮮有報道。本研究通過回顧性分析的方法，對98例SCLC患者治療前SII水平和臨床病例特征及預后的關系進行分析，旨在確定SII是否可以用于預測SCLC患者的臨床預后，報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2013年1月—2018年1月在河北省人民醫院初治的經病理確診為SCLC患者98例為研究對象。收集患者病歷中的臨床資料主要包括年齡、性別、吸煙史、卡氏表現狀態(Karnofsky performance status，KPS)評分、有無基礎疾病、臨床分期、治療方法、治療后的效果、診斷日期、復發日期和隨訪情況。根據美國退伍軍人肺癌協會(Veterans Administration Lung Study Group，VALSG)的標準進行分期。治療效果采用實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria In Solid Tumour, RECIST)1.1版本進行評定。本研究經醫院醫學倫理委員會審查批準。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：病理學診斷為SCLC的初治患者；預計生存期>3個月；治療前均已完善血液學指標檢查、影像評估，臨床資料完整；可隨訪到患者總生存期。排除標準：非初治患者；病理診斷不明確或合并其他腫瘤；臨床資料不完整；合并急性感染、慢性炎癥、自身免疫性疾病和血液系統等疾病的患者；不可隨訪到患者總生存期。

1.3方法 主要包括化療和(或)放療，其中接受化療聯合放療的49例，單純接受化療的49例。對初始治療的療效評價分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progression disease，PD)。將CR+PR規定為對初始治療有良好效果；將SD+PD規定為對初始治療療效差。在治療前1周之內，采集所有患者的空腹外周靜脈血用于臨床指標的檢測，根據血常規結果計算SII值(SII=血小板數×中性粒細胞數/淋巴細胞數)。

1.4隨訪 隨訪方式主要包括門診復查、電話或短信等。患者出院后的第1年每2個月隨訪1次，之后每3～6個月隨訪1次。隨訪內容主要有患者的一般情況、復發進展狀況及生存結局等。隨訪截止時間為2020年6月1日。無進展生存期(progression free survival，PFS)定義為腫瘤患者接受治療至腫瘤進展時間；總生存時間(overall survival，OS)定義為腫瘤患者接受治療至患者死亡或末次隨訪時間。

1.5統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗。用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)確定SII的最佳截斷值, 應用曲線下面積 (area under the curve,AUC)評價其診斷價值。采用Kaplan-Meier法比較OS和PFS，用Log-Rank檢驗比較組間生存曲線間的差異。使用Graphpad 8.0.2繪制生存率曲線。Cox風險比例回歸模型用于多變量分析，以確定與該疾病相關的預后因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1SII的ROC曲線及界值 以患者死亡或存活作為生存結局的指標，繪制出ROC曲線圖，見圖1。其AUC為0.724(95%CI:0.515～0.932，P=0.049)，Youden指數最大值為0.428，所對應的最佳判讀值為571.5，敏感度為57.1%，特異度為85.7%。SII以571.5為界值，定義SII<571.5為低SII水平組，SII≥571.5為高SII水平組。根據SII的最佳截斷值，將98例SCLC患者劃分為高SII組53例(54.08%)，低SII組45例(45.92%)。

圖1 SII水平預測98例SCLC患者預后的ROC曲線

2.2不同SII水平與患者一般臨床病理特征間的關系 SII與SCLC患者的臨床分期有關，低SII組臨床分期中局限期的比例高于高SII組，差異有統計學意義(P<0.05)；高SII組和低SII組在不同年齡、性別、有無吸煙史的分布比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同SII水平與98例SCLC患者臨床病理特征的關系Table 1 The relationship between different SII levels and clinicopathological characteristics in 98 SCLC patients (例數，%)

2.3不同SII水平與SCLC患者預后的關系 通過Log-Rank檢驗得出低SII組與高SII組的中位PFS分別為10.0個月和5.0個月，差異有統計學意義(χ2=12.606，P<0.001)；低SII組與高SII組的中位OS分別為16.0個月和10.0個月，差異有統計學意義(χ2=15.198，P<0.001)，從上述數據可以得出低SII組生存率明顯高于高SII組，低SII組預示較好的預后結局。不同SII水平對OS的影響通過Graphpad 8.0.2繪制生存率曲線，見圖2。

圖2 不同SII水平對OS的影響

2.4影響患者預后的單因素分析 單在SCLC患者中，吸煙者中位PFS及中位OS差于不吸煙者；KPS評分<80者中位PFS及中位OS差于KPS評分≥80者；臨床分期廣泛期者中位PFS及中位OS差于局限期者；初始治療反應SD+PD者中位PFS及中位OS差于CR+PR者；SII水平≥571.5者中位PFS及中位OS差于SII水平<571.5者，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 98例SCLC患者生存單因素分析Table 2 Univariate analysis of survival of 98 SCLC patients

2.5Cox風險比例回歸模型分析 對于患者單因素分析有統計學意義的指標進行Cox風險比例回歸模型多因素分析，結果顯示初始治療反應(HR=0.589，95%CI:0.364～0.951，P=0.031)和SII水平(HR=0.562，95%CI:0.361～0.875，P=0.011)是SCLC患者PFS的獨立預后因素，而SII水平是SCLC患者OS的獨立預后因素(HR=0.508，95%CI:0.326～0.794，P=0.003)。見表3～4。

表3 影響SCLC患者PFS的Cox回歸分析Table 3 Cox regression analysis of PFS in patients with SCLC

表4 影響SCLC患者OS的Cox回歸分析Table 4 Cox regression analysis of OS in patients with SCLC

3 討 論

腫瘤的發生與腫瘤細胞所處的微環境密切相關,炎癥作為構成腫瘤微環境的核心組成部分，是腫瘤的重要特征之一[5]。近年來，一些以全身炎癥細胞為基礎的相關生物標志物，例如血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)已被證實對包括肺癌在內的多種腫瘤具有預測價值[9-14]。然而，這些預測因子通常基于2個炎性細胞參數，系統免疫炎癥指數則是基于3個外周血參數(血小板計數、中性粒細胞計數和淋巴細胞計數)，可以更為全面、客觀地反映機體免疫與炎癥之間的平衡狀態[15]。

SII已被證明與食管鱗狀細胞癌、胃癌、胰腺癌和鼻咽癌的預后密切相關[6-8, 16]。Tang等[17]對包括患者4 104例在內的13項研究進行Meta分析，研究結果表明，SII升高預示著較差的OS(HR:1.80，95%CI:1.43～2.28)和PFS(HR:1.18，95%CI:0.55～2.52)，本研究結果與其一致。本研究通過生存分析顯示，低SII組生存率好于高SII組，多因素分析顯示，SII是OS、PFS的獨立預測因素。另外，在接受化療和(或)放療后，近60%患者對初始治療有良好效果，療效較好組的生存時間長于療效較差組,多因素分析顯示初始治療反應是PFS的獨立預測因素，與既往報道[18]相似，側面說明了本研究病例資料的可靠性。

高SII代表血小板和中性粒細胞計數增高或淋巴細胞計數減少的狀態，可能機制為血小板通過分泌血管內皮生長因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)、轉化生長因子β和血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)促進腫瘤的發展[19]。PDGF可通過激活相關通路促進上皮間質轉化，這是腫瘤轉移的關鍵。同時，腫瘤細胞可以誘導 巨核細胞向血小板分化，促進血小板增殖[20]。另外，腫瘤細胞也可通過誘導血小板聚集逃避機體的免疫監視。中性粒細胞在循環血中分泌VEGF，增加血管通透性及腫瘤新生血管的形成，導致腫瘤細胞向遠處器官侵襲和轉移[21]。淋巴細胞是機體免疫的主體細胞，通過抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲和遷移，在免疫監視中起著關鍵作用[22]。當淋巴細胞衰竭時，機體的免疫能力大打折扣，患者的預后則受到影響。由此可見，高SII水平表明機體炎性反應增強，而免疫反應減弱。

劉倩倩等[23]報道，治療前外周血SII水平是SCLC腦轉移患者預后的獨立影響因素。以968.50為最佳截斷值，治療前SII≥968.50的患者預后較差。本研究中，SII的最佳截斷值為571.5。造成截斷值不同的原因可能是兩個研究選擇的患者的臨床分期不同，本研究中多數患者處于局限期，而在劉倩倩等[23]研究中所有患者均已處于廣泛期，進一步佐證本研究得出的低SII組臨床分期中局限期的比例高于高SII組的結論。炎癥標志物水平的升高往往與更晚期的癌癥有關，這應該是更高的腫瘤負荷或持續的慢性炎癥過程造成的結果[24]。

SII可以反映腫瘤進展過程中全身炎癥與機體免疫反應的關系，SII較高的患者意味著腫瘤負荷較重，免疫抑制更為嚴重。臨床上可以根據SII調整治療強度和用藥策略，保守治療可能更適合腫瘤負荷高、體質差的患者，以減少繼發性損傷。另外，SII可能在間接預測免疫治療的療效方面有一定幫助。對于高SII患者，提示其免疫能力較差，免疫治療可能有助于取得良好的療效。因此，SII可以作為SCLC診斷和治療的有效標志。然而本研究存在一定局限性：本研究是一個單中心回顧性研究，登記的患者數量較少。因此，今后需要招募更多的SCLC患者，并且進行多中心前瞻性研究以此使預測更具有說服力。綜上，SII水平是觀察SCLC患者生存預后的有效指標，高SII水平提示患者生存預后差。