半夏厚樸湯治療反流性食管炎的系統(tǒng)藥理學分析

關永霞 申鳳霞 李倩 范建偉 陳學通 王永華 張貴民

摘要 目的：采用系統(tǒng)藥理學的方法探討半夏厚樸湯治療反流性食管炎的有效成分、作用靶點及作用機制，為其進一步開發(fā)和臨床應用提供參考。方法：利用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）和文獻檢索搜集半夏厚樸湯中的化學成分;運用口服生物利用度（OB）、類藥性（DL）2個藥代動力學參數(shù)篩選活性化合物;采用WES模型預測候選活性化合物的靶點;通過檢索CTD數(shù)據(jù)庫和TTD數(shù)據(jù)庫，篩選出與反流性食管炎相關的靶點;GOBP富集分析;構建化合物-靶點、靶點-通路網(wǎng)絡圖。結果：構建了一個包括521個化合物的半夏厚樸湯分子數(shù)據(jù)庫，通過OB、DL篩選獲得65個候選活性化合物，WES模型預測出候選活性化合物的249個靶點;篩選出151個與反流性食管炎相關的靶點;GOBP富集分析得到與反流性食管炎相關的生物過程條目20個;KEGG通路富集篩選得到相關的通路11條。結論：半夏厚樸湯主要通過調控炎癥、調節(jié)胃腸動力、保護胃黏膜、提高免疫力、調節(jié)膽堿能神經(jīng)等來治療反流性食管炎，半夏厚樸湯治療反流性食管炎具有多成分、多靶點、多通路協(xié)同作用的特點，有望對反流性食管炎的治療提供新的研究思路，為后期實驗驗證提供理論依據(jù)。

關鍵詞 半夏厚樸湯;反流性食管炎;系統(tǒng)藥理學;作用機制;靶點預測

Abstract Objective：To identify the active components，action targets and action mechanisms of Banxia Houpo Decoction in the treatment of reflux esophagitis by using systems pharmacology method，thus providing references for its further development and clinical application.Methods：Using the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology （TCMSP） database and literature search，the chemical components of Banxia Houpo Decoction was collected;then OB and DL pharmacokinetic parameters was applied to screen the active compounds;WES model was used to predict the target of candidate active compounds;by searching the CTD database and the TTD database，the targets related to reflux esophagitis were screened out，and were used for GOBP and pathway enrichment analysis;finally，the compound-target，target-pathway networks were constructed.Results：A molecular database of Banxia Houpo Decoction consisting of 521 compounds was constructed，and 65 active compounds were obtained by OB and DL screening.The WES model predicted 249 targets for the active compounds;and 151 of them were screened out as reflux esophagus Inflammation-related targets.GOBP enrichment analysis of these targets yields 20 items of biological processes related to reflux esophagitis;there were 11 signal pathways in KEGG pathway enrichment screening.Conclusion：Banxia Houpo Decoction mainly treats reflux esophagitis by regulating inflammation，modulating gastrointestinal motility，protecting gastric mucosa，improving immunity，and regulating cholinergic nerves etc.Banxia Houpo Decoction treatmenting reflux esophagitis has the characteristics of multi-component，multi-target，and multi-path synergy，which is expected to provide new research ideas for the treatment of reflux esophagitis and provide theoretical basis for later experimental verification.

Keywords Banxia Houpo Decoction; Reflux esophagitis; System pharmacology; Action mechanism; Target prediction

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.007

反流性食管炎（Reflux Esophagitis，RE）是指胃、十二指腸內容物反流入食管內所引起的一類消化系統(tǒng)常見病[1]，主要臨床表現(xiàn)為燒心、反流、噯氣、嘔吐、胸痛等[2-3]。近幾年來，RE的發(fā)病率逐漸增高且治療周期長，嚴重影響了患者的生命質量，目前西醫(yī)治療RE主要以降低胃酸、促進胃動力藥為主[4]，但是現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)停藥半年后的RE與癥狀復發(fā)率分別為80%、90%[5]，如果得不到有效的治療可能導致嚴重的并發(fā)癥，如：潰瘍、出血等，甚至發(fā)展為癌癥[6]。

半夏厚樸湯[7]源自東漢張仲景的《金匱要略》，由半夏、厚樸、茯苓、生姜、紫蘇葉組成，原典記載“婦人咽中如有炙臠，半夏厚樸湯主之”，具有行氣散結、降逆化痰之功效，主要用于治療“梅核氣”。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，半夏厚樸湯在治療RE方面也有很好的藥理學作用[8-11]，且具有較少的不良反應和較高的安全性;雖然半夏厚樸湯在治療RE方面取得了一定的成效，但是其治療RE的作用機制尚不明確，因此限制了該經(jīng)方的使用和推廣。

系統(tǒng)藥理學是從分子、網(wǎng)絡、細胞、組織、器官等不同水平上研究藥物治療疾病時對機體功能影響的一門新興學科，是借助計算機技術來計算化合物的藥代動力學參數(shù)、預測化合物靶點等，進而來闡述化合物、靶點、通路、器官等之間的相互作用關系。中藥方劑成分多、靶點多，采用傳統(tǒng)的實驗方法分析起來費時費力，進而影響了中藥現(xiàn)代化研究的發(fā)展，然而系統(tǒng)藥理學對方劑的研究提供了新的理論方法和研究思路[12]。本研究運用系統(tǒng)藥理學的方法對半夏厚樸湯治療RE作用機制進行分析，將有助于對中藥作用機制的探索，對新藥開發(fā)提供新的理論支撐。

1 材料與方法

1.1 半夏厚樸湯分子數(shù)據(jù)庫的建立以及候選活性化合物的篩選

通過利用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）和文獻檢索搜集這5種草藥所含有的化合物[13]。口服生物利用度（Oral Bioavailability，OB）是指口服藥物產(chǎn)生療效的分子占口服總量的百分比，類藥性（Drug-likeness，DL）是指候選化合物與已知藥效分子的相似性，這2個指標都是篩選有效藥物成分的重要指標，因此本研究選擇OB≥30%和DL≥0.18的化合物作為候選活性化合物[14-15]。

1.2 靶點的預測與篩選

采用加權系綜相似度（Weighted Ensemble Similarity，WES）模型來預測該經(jīng)方的靶點[16]。WES模型的基本流程如下：1）在整體框架中確定與藥理特性高度相關的關鍵配體結構特征;2）通過評估整體相似性而不是通過單個配體判斷來確定藥物與靶標的隸屬關系;3）利用貝葉斯網(wǎng)絡標準化的系綜相似度得分（Z-score），得到最終的預測結果，WES模型的外部測試和實驗評價的準確性分別為70%和71%，這表明該模型為藥物靶點的預測提供了一種潛在的數(shù)學模型，因此也證明了該模型的可靠性。

RE相關靶點的篩選利用的是比較毒物遺傳學數(shù)據(jù)庫（Comparative Toxicogenomics Database，CTD）和療效藥靶數(shù)據(jù)庫（Therapeutic Target Database，TTD），CTD數(shù)據(jù)庫是一個強大的公開數(shù)據(jù)庫，它提供有關基因與疾病之間的相互關系;TTD數(shù)據(jù)庫中的靶點是通過臨床試驗或有關研究藥物治療靶點的專利、文獻報告得到的[17-18]。將WES預測的候選化合物的全部靶點分別導入CTD和TTD數(shù)據(jù)庫，篩選出與RE相關的靶點。

1.3 GOBP富集分析

基因本體論（Gene Ontology，GO）是一個標準化的基因功能分類系統(tǒng)，由3部分組成，分別是參與的生物過程（Biological Process）、細胞成分（Cellular Component）和基因的分子功能（Molecular Function）[19]。DAVID數(shù)據(jù)庫為研究人員提供了一套全面的功能注釋工具，有助于我們了解大量基因背后的生物學含義。我們將上一步驟中篩選得到的靶點導入到DAVID數(shù)據(jù)庫[20]（https：//david.ncifcrf.gov/）中對其GOBP進行富集分析。靶點導入數(shù)據(jù)庫后，將會得到這些靶點參與的生物過程，選擇P-Value小于0.05的生物過程進行分析。候選活性化合物經(jīng)過口服后，作用于人體內的靶點蛋白，參與的生物過程各不相同，因此為了探究前面篩選得到的151個靶點參與了生物體內的哪些生物過程來參與RE的治療，我們將靶點導入到DAVID數(shù)據(jù)庫進行GOBP富集分析，富集結果被繪制成柱狀圖。

1.4 網(wǎng)絡構建與分析

半夏厚樸湯中的候選活性化合物可以同時與多個靶點相互作用，同一靶點也可以受多個成分的同時干擾，為了更清晰地描述候選活性化合物與靶點之間的關系，我們繪制了化合物-靶點網(wǎng)絡圖。網(wǎng)絡圖的繪制及編輯使用Cytoscape軟件[21]。為了更突出該方劑的核心候選活性化合物和靶點，我們借助了化合物-靶點網(wǎng)絡中的節(jié)點的度這個參數(shù)，節(jié)點的度（指和該節(jié)點相關聯(lián)的邊的數(shù)目）是網(wǎng)絡的基本屬性[22]。Cytoscape是網(wǎng)絡生物學分析和可視化最常用的工具，是用于探索由蛋白質、基因和其他類型的相互作用組成的生物醫(yī)學網(wǎng)絡的開放源代碼軟件。

2 結果

2.1 半夏厚樸湯分子數(shù)據(jù)庫的建立以及候選活性化合物的篩選

利用TCMSP搜索和文獻檢索建立了由521個化合物組成的半夏厚樸湯分子數(shù)據(jù)庫，其中符合OB≥30%且DL≥0.18的化合物有65種，占全部成分的13%，其中大部分候選活性化合物已被證實具有藥理學作用，也間接證明了選用的WES模型的可靠性。

2.2 靶點的預測與篩選

通過WES模型的預測，一共得到65個候選活性化合物的249個靶點，為了解析半夏厚樸湯治療RE疾病的作用機制，我們通過CTD和TTD數(shù)據(jù)庫的篩選得到了151個與RE疾病相關的靶點。

2.3 GOBP富集分析結果 圖中縱坐標表示GOBP富集的20個條目，橫坐標表示每個條目所對應的P-value（P-value≤0.05）。從圖中我們可以看出，大部分靶點參與的生物過程與RE息息相關。其中包括對藥物的反應、炎癥反應、鈣離子介導的信號轉導、花生四烯酸代謝過程、一氧化氮的生物合成過程的正調控、調節(jié)細胞增殖、T細胞活化等，這些靶點通過參與調控炎癥反應、提高免疫能力、抑制細胞的異常增殖等來緩解或者治療RE。見圖1。

2.4 化合物-靶點網(wǎng)絡圖分析結果 圖2中共有216個節(jié)點（其中候選活性化合物65個，靶點151個），1 022個對應關系，藍色圓形代表候選活性化合物，紅色方形代表靶點，邊代表化合物與靶點之間的相互作用關系。分析圖2表明，每個化合物平均與16個靶點相互作用，每個靶點平均與7個化合物相互作用，這一數(shù)據(jù)表明了半夏厚樸湯具有多成分、多靶點的作用特點。

2.5 化合物-通路網(wǎng)絡圖分析結果 圖3中共有113個節(jié)點（靶點102個，通路11個）和156對靶點-通路互作關系。圖中涉及到的信號通路主要有：代謝通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用、鈣離子信號通路、花生四烯酸代謝、胃酸分泌、TNF信號通路、趨化因子信號通路、P53信號通路等。

3 討論

在本研究中，首先通過利用TCMSP數(shù)據(jù)庫和文獻挖掘構建了包含521個分子的半夏厚樸湯分子數(shù)據(jù)庫，從中篩選出65個候選活性成分;借助WES預測出活性化合物的524個靶點，通過CTD和TTD數(shù)據(jù)庫的篩選得到了151個與RE相關的靶點，然后對靶點進行了GOBP富集分析，富集結果顯示，大部分靶點參與的生物過程與RE密切相關，如：對藥物的反應、炎癥反應、鈣離子介導的信號轉導、花生四烯酸代謝過程、一氧化氮的生物合成過程的正調控、調節(jié)細胞增殖、T細胞活化等。

然后，我們構建了化合物-靶點網(wǎng)絡圖，該圖中化合物和靶點的平均的度分別為16、7，這一數(shù)據(jù)驗證了中藥多成分、多靶點的特點;化合物-靶點網(wǎng)絡分析結果顯示半夏厚樸湯中的一些重要成分如琥珀酸、厚樸酚（Magnolol）和厚樸酚（Honokiol）等對RE的治療有著良好的效果。并且通過分析該網(wǎng)絡圖可以得知促進胃黏膜中PTGS1和PTGS2的表達可以催化花生四烯酸產(chǎn)生PGE2和PGI2，PGE2和PGI2可以抑制胃酸的分泌;抑制PPARG的活性起到抗炎作用，對RE的治療也有一定的療效。表明了此方劑是通過多成分、多靶點協(xié)同來治療RE。

隨后，分析靶點-通路網(wǎng)絡圖可以看出，半夏厚樸湯的靶點主要映射在以下通路上：代謝通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用、鈣離子信號通路、花生四烯酸代謝、胃酸分泌、TNF信號通路、趨化因子信號通路、P53信號通路等。這些通路可能是該經(jīng)方治療RE的重要通路，通過在不同的通路中產(chǎn)生協(xié)同疊加的作用，進而起到治療RE的目的。

琥珀酸（Succinic Acid，MOL01）是半夏中的主要成分且與24個靶點有相互作用，Rubic等[23]的研究發(fā)現(xiàn)琥珀酸可以觸發(fā)細胞內鈣動員，誘導遷移反應，并與Toll樣受體配體協(xié)同作用，產(chǎn)生炎癥介質;琥珀酸還可以增強樹突狀細胞介導的T細胞活化，通過作用于樹突狀細胞激活的早期步驟而增強T細胞反應，進而通過發(fā)揮抗炎作用和提高免疫來緩解RE疾病。厚樸中厚樸酚（Magnolol，MOL23，Degree=25）和厚樸酚（Honokiol，MOL24，Degree=28）是厚樸里主要研究的活性成分，Zhang等[24]的實驗結果表明，厚樸酚（Magnolol）和厚樸酚（Honokiol）對乙酰膽堿和5-羥色胺處理的大鼠離體胃底肌條收縮有明顯的抑制作用，在他們的研究中厚樸酚（Magnolol）和厚樸酚（Honokiol）可以阻止鈣通過電位依賴性鈣離子通道（Potential Dependent Ca2+ Channels，PDC）的跨膜流入，抑制平滑肌的收縮，并緩解平滑肌的痙攣;厚樸酚（Magnolol）和厚樸酚（Honokiol）還可以顯著降低小鼠體內核素的殘留率，并提高小鼠半固體營養(yǎng)餐的腸道推進比，并且它們與西沙必利之間沒有顯著差異;這進一步證明了這2個活性成分可能是通過促進胃腸動力來發(fā)揮治療RE疾病的藥理學作用。徐靜華等[25]研究研究了6-姜酚（6-Gingerol，MOL53）、8-姜酚（8-Gingerol，MOL55）、10-姜酚（10-Gingerol，MOL52）、姜酮（Zingerone，MOL56）及姜烯酚（Shogaol，MOL10）這5種化合物的混合物（6-姜酚約占53%，8-姜酚約占13%，10-姜酚約占30%，姜酮和姜烯酚低于1%）對胃潰瘍的影響，實驗采用的幽門結扎法致潰瘍模型，實驗結果顯示混合物組小鼠胃潰瘍指數(shù)顯著低于阿司匹林模型組，5種化合物混合物能顯著增加胃黏液的分泌，增強胃黏膜自身防御因子水平，起到抗損傷的作用。這些數(shù)據(jù)都表明半夏厚樸湯各個成分之間相互協(xié)同作用來治療RE疾病。

胃黏膜中PTGS1和PTGS2的表達可以催化花生四烯酸產(chǎn)生PGE2、PGI2和其他保護性因子[26]，PGE2和PGI2可以抑制胃酸的分泌，促進胃黏液和碳氫化合物的分泌，擴張血管，增加胃黏膜的血流量，并促進胃黏膜上皮細胞的更新和增殖[27]，因此，通過調節(jié)這2個靶點可以調控胃酸的分泌和胃黏膜的修復，進而有助于RE疾病的治療。幽門螺桿菌陽性胃炎中NOS2表達顯著增加[28]，NOS2的表達和活性可能導致高水平一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，NO的高產(chǎn)量產(chǎn)生可能對組織炎癥和傷害產(chǎn)生有害的影響，半夏厚樸湯可以作用于NOS2，通過調控NOS2的表達來減少炎癥的發(fā)生進而控制RE。過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome Proliferator-activated Receptor，PPAR）構成核激素受體超家族的重要子家族，已經(jīng)鑒定出3種同工型，PPARα，PPARβ和PPARγ。PPARG（Degree=43）對炎癥具有多種抑制作用，包括減少核因子κB轉錄活性，減少T淋巴細胞中炎癥介質的產(chǎn)生，促進先天免疫系統(tǒng)中抗炎介質的表達，抑制巨噬細胞中炎癥介質基因的編碼[29]。在適應性免疫系統(tǒng)中，PPARG激活會降低樹突狀細胞對初始T淋巴細胞的免疫作用，并降低其與關鍵轉錄因子，活化T細胞的核因子相互作用的能力，減少了淋巴細胞中促炎分子的產(chǎn)生[30];在先天免疫系統(tǒng)的細胞中，PPARG激活可促進抗炎介質（包括IL-10和LXR）的表達，以及有助于選擇性活化巨噬細胞的表型，對炎癥發(fā)揮抑制作用[31]。所以，半夏厚樸湯可以通過調節(jié)這些靶點蛋白來達到治療RE的目的。

同一個靶點可以參與不同的信號通路，在各條通路上可能通過發(fā)揮不同的作用來治療疾病，不同的靶點也可以參與到同一條通路中發(fā)揮作用，體現(xiàn)了靶點治療疾病的協(xié)同作用機制，這就是中藥方劑的優(yōu)勢。為了進一步探究半夏厚樸湯治療RE的作用機制，我們研究了候選活性化合物的靶點參與的信號通路對RE治療的影響。我們將潛在藥效靶點導入到DAVID數(shù)據(jù)庫，導出靶點參與的生物學信號通路，然后篩選出可能與RE相關的11條生物通路，繪制了靶點-通路網(wǎng)絡圖。其中通過作用于神經(jīng)活性的配體-受體相互作用信號通路可以激活胃腸道5-羥色胺4受體（5-HT4），進而刺激胃腸蠕動反射和腸道分泌，能夠促進消化、對消化不良起到一定的治療作用[32];鈣離子信號通路和花生四烯酸代謝通路參與了炎癥的調節(jié)[33];趨化因子信號通路在調控免疫中起重要作用[34];胃酸分泌通路則參與胃酸分泌的調節(jié)，使得胃酸分泌量適中，避免分泌過少導致腹脹消化不良，而分泌過多又導致潰瘍、出血等并發(fā)癥的發(fā)生[35]。這些信號通路通過候選活性化合物相互聯(lián)系，也進一步證明了該方劑能在不同的信號通路中發(fā)揮協(xié)同作用。進而我們推測半夏厚樸湯通過作用于這些信號通路，從減少炎癥、調節(jié)胃腸動力、保護胃黏膜、調節(jié)能量代謝、提高免疫力、調節(jié)膽堿能神經(jīng)、抑制腫瘤細胞增殖等方面發(fā)揮治療RE的作用。

總之，本研究提供了一種基于系統(tǒng)藥理學，分別從分子、網(wǎng)絡、通路層面來分析半夏厚樸湯治療RE的新方法，解析了中藥方劑的多成分、多靶點、多通路協(xié)同調節(jié)治療RE的機制，證明了中藥方劑的整體性作用機制;為中藥方劑的研究提供了新的研究思路。后續(xù)將進行其相應的細胞實驗和動物實驗驗證研究，進一步明確其發(fā)揮療效的活性分子、作用靶點以及作用機制。

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（2020-05-18收稿 責任編輯：魏慶雙，徐穎）