癌因性疲乏患者報告結局評估工具研究進展

任似夢 吳曉月 周慧靈 馬雪嬌 韓寶瑾 劉杰 林洪生

摘要 疲乏是癌癥患者最常見的癥狀之一，嚴重影響患者生理、心理和社會功能，降低了患者的生命質量。現有的患者報告結局（Patient Report Outcome，PRO）量表因無法完全體現中醫治療特色，應用于中醫藥臨床研究時仍存在問題。現就癌因性疲乏臨床研究中常用的PRO量表進行總結，從研究人群、測量負擔、治療階段以及量表類型4方面展開討論，并提出開發適用于中醫藥研究的評估工具的建議。

關鍵詞 癌因性疲乏;患者報告結局;中醫藥;評估;量表;研究進展

Abstract Fatigue is one of the most common symptoms of patients with cancer，which has a negative impact on their physical，psychological and social functions，causes significant impairment in overall quality of life.Due to the inability to fully reflect the characteristics of TCM treatment，there are still problems of the existing PROs when applied to clinical research of TCM.This paper summarizes the PRO scale commonly used in clinical research on cancer-related fatigue，discusses it from 4 aspects，namely the study population，measurement burden，treatment stage and scale type，and proposes the development of evaluation tools suitable for TCM research.

Keywords Cancer-related fatigue; Patient-reported outcome; Traditional Chinese medicine; Assessment; Scale; Research progress

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.002

癌因性疲乏（Cancer-related Fatigue，CRF）是一種與癌癥或癌癥治療相關的、令人痛苦的、持續的、主觀的身體、情緒和（或）認知疲乏或疲憊的感覺，這種感覺與最近的活動不成比例，并干擾正常的功能[1]。疲乏是癌癥最普遍、最令人痛苦的癥狀之一，也是許多惡性腫瘤的治療方法如手術、化學藥物治療、放射治療或某些生物制劑治療常見的不良反應[2]。有研究顯示，超過80%的癌癥患者經歷過CRF，疲乏可伴隨疾病發展，甚至持續到癌癥治療結束后[3-5]。疲乏會對日常活動、情緒、工作和人際關系產生負面影響，嚴重影響患者的生命質量[6-8]。有研究顯示，大約三分之二的患者認為疲乏對他們日常活動有顯著影響，此外，61%的患者認為疲勞對其生活的影響大于疼痛[9]。

美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）CRF指南[1]于2000年首次出版，每年更新，綜合了該領域現有的科研和臨床經驗，并為患者的護理提供了建議。根據患者所處不同的治療階段，CRF治療方法主要包括藥物干預和非藥物干預2類，其中藥物治療主要是中樞神經系統興奮劑如哌醋甲酯（利他林）、莫達非尼，抗抑郁劑帕羅西汀，改善伴隨癥狀的膳食補充劑等[10];而非藥物治療主要包括運動、瑜伽、針灸、推拿、心理社會干預（包括認知行為療法、心理教育療法、表達干預療法等）、睡眠治療和白光療法等[1]。已有隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）表明非藥物療法對癌癥治療期間和治療后CRF的患者（特別是實體瘤患者）有效[11-12]。而以中樞神經系統興奮劑為代表的藥物治療對CRF的治療效果微弱，其應用還可能會出現食欲減退、焦慮、激動、失眠等不良反應[1，5]，且長期應用會產生身體及精神的依賴。

根據CRF表現出身體虛弱、精力疲乏的癥狀，一般多將其歸屬于中醫“虛勞”的范疇，在接受癌癥治療過程中，因癌癥本身、相關治療方法或其他多種內在因素作用于人體，導致臟腑功能衰退，氣血陰陽虧損，正虛日久勢必因虛致實，導致痰、濕、瘀、毒等實邪的產生，虛實夾雜[13]。治療時應以扶正補益為根本原則，兼以祛邪。中醫藥治療CRF的方法包括中草藥、中成藥、針灸、推拿和耳穴貼壓等。于建華等[14]的研究表明，在常規化學藥物治療的基礎上，對CRF患者應用補中益氣湯可有效減輕患者疲乏程度，降低惡心、嘔吐等消化道不良反應的發生率，同時能夠改善患者的生命質量。Molassiotis等[15]對302例乳腺癌患者RCT證明了針灸治療乳腺癌患者CRF的有效性，其不僅改善了身體疲乏，對精神疲乏和身體功能也有積極影響。這表明，在目前現代醫學針對CRF缺少高效、低毒的治療方法的情況下，中醫藥治療對改善CRF的癥狀是有效的，然而各研究者對于CRF的認識多為個人經驗的積累，缺乏大樣本、多中心RCT的高級別證據，研究采用的評估量表各不相同，未形成評價的標準，且現有量表不能靈活體現中醫辨證特點。因此規范評估量表尤為重要。

1 CRF評價工具匯總

目前已開發出多種工具來評估CRF，從對疲乏嚴重程度的單維評估到評估疲乏的不同組成部分（嚴重性，持續時間，對生命質量的干擾等）的多維量表[16]。從clinicaltrials.gov中366項涉及CRF的研究中檢索了138項以患者自我報告疲乏為結局指標的研究，其中共涉及應用19種評估工具，應用最多的7種分別為：簡明疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）[17]、慢性病治療的功能評估-疲乏量表（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Scale，FACIT Fatigue Scale）[18]、多維疲乏癥狀量表（Multidimensional Fatigue Symptom Inventory，MFSI-SF）[19]、疲乏癥狀量表（Fatigue Symptom Inventory，FSI）[20]、Piper疲乏修訂量表（the Revised Piper Fatigue Scale，PFS-R）[21]、多維度疲乏量表（Multidimensional Fatigue Inventory，MFI-20）[22]以及視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale，VAS）[23]。各評估工具見表1。

2 選擇適宜CRF評價工具的要素

雖然目前對于CRF的概念還沒有形成共識，但人們普遍認為，CRF是癌癥患者的主觀感受，其診斷必須完全依賴于患者對該癥狀的描述或患者在談論疲乏時所說的經歷，因此自我報告測量是最常見的測量疲乏的工具[24-25]。由于這種疲乏既包括身體的疲乏，也包括精神的疲乏，會受到癌癥本身、癌癥治療方法以及患者的身體狀況、精神因素的影響，很難有統一的、全面的評估量表[26]，因此在選擇時應當根據具體研究需求選擇合適的量表，可參考的具體因素如下。

2.1 研究人群 上述7種評估工具已在多種癌癥患者中經過驗證，信效度良好，不同癌癥種類的受試者均可應用，因此癌癥種類并非是選擇量表的決定性因素。然而在臨床研究中以上7種量表多用于年齡>18歲的成人受試者，對于兒童及青少年群體而言，使用最多的為疲乏量表-兒童/青少年[The Fatigue Scale-Child（7～12歲）/Adolescent（13～18歲）]以及兒童生命質量癌癥特異性量表（PedsQLTM）。一般而言，測量兒童疲乏有自我報告以及由父母、其他照顧者或醫療保健專業人員提供的代理報告2種主要方法，雖然兒童自我報告應該是疲乏強度的主要信息來源，但基于年齡、認知和溝通能力的因素，普遍認為，從父母處獲取兒童疲乏相關信息也很重要，即使雙方對疲乏評估可能有所不同[27]。

2.2 測量負擔 數據的完整性是臨床研究分析的基礎[28]，而量表的回收率和完成率受到受試者作答意愿的影響，量表的測量負擔與其是否容易被接受和完成，以及完成量表所需時間密切相關。此外，在臨床研究的量表設計中應當根據研究目的選擇量表填寫的頻次。例如，VAS僅需受試者在分別代表“我沒有疲乏”和“我極度疲乏”線段的兩端選擇一個最能表達自己疲乏程度的點，完成時間在2 min以內，因此在臨床研究中多與PFS-R、PROMIS-Cancer Fatigue等量表聯合使用，作為患者進行疲乏嚴重程度評定的日記，甚至可以在1 d內多個時間點測量，以描述受試者疲乏的變化情況[23]。此外，與其他單維和多維疲乏評估工具比較，BFI條目數少[17]，減輕受試者的負擔，并且易于理解，適用于不同文化程度，在臨床試驗中廣泛應用。而MFSI-SF、PFS等由于條目數過多，填寫所需時間較長，在一次就診中往往沒有足夠的時間徹底評估患者，通常用于基線及研究結束時的疲乏評估。

2.3 治療階段 量表的回憶期各不相同，選擇時需要考慮疲乏的變異性、持續時間、頻率和強度等因素[29]。VAS、PFS等測量的是受試者當前疲乏的嚴重程度，BFI、MFI的回憶期為過去24 h，FACIT-F、MFSI-SF、FSI的回憶期為過去7 d。在選用時應當根據研究目的和患者所處治療階段綜合評估選擇。以化學藥物治療為例，研究表明：疲乏在化學藥物治療后的前幾天最嚴重，然后逐漸減弱，直到下1個療程的化學藥物治療。并且有時會在化學藥物治療結束后持續很長一段時間[30-32]。因此若研究化學藥物治療期間疲乏的持續變化情況，應當選擇回憶期為當前及24 h的評估量表，同時應兼顧受試者負擔，回憶期為7 d的量表可應用于化學藥物治療前基線、治療后和后續長期隨訪。

2.4 不同量表類型 VAS不會將受試者限定在一定區間內，為研究人員提供了更準確的量化方式。然而它也有其局限性。1）量表統計測量要求精準，因此過程耗時長;2）該量表對視覺及抽象思維有要求，因此視力受損以及喪失感覺、知覺和運動能力的患者不適用。3）它只能評估患者當前疲乏的嚴重程度[23]。而與之相類似的單維度數字評分量表（Numerical Rating Scale，NRS）要求受試者選擇0～10之間的一個數字描述自己疲乏程度，同樣易于完成，因此可較頻繁地監測患者疲乏程度，受試者可通過他人詢問方式進行口頭回答，能彌補VAS對視覺要求的局限性，并且后期統計也較為簡便。李克特量表應用范圍更廣，能測量一些量表所不能測量的多維度復雜概念，但在應用時可能因受試者回避勾選極端選項而造成干擾。量表范圍有3、5、11等級別之分，應用時需要綜合考慮受試者的群體特性和調查效果，一般而言，等級劃分少的量表對于較微小疲乏癥狀變化的識別程度不高，在一定范圍內，隨著量表等級的增加，其辨別力越來越好，使用相同的樣本量可以得到更準確的結果，然而若因其本身所處治療階段疲乏癥狀變化不顯著，選擇等級劃分更多的量表可能給患者造成選擇困難和負擔，并因其敏感性過高而造成研究結果的偏差[33]。因此對于病情處于穩定階段，疲乏癥狀變化不大的受試者，以及兒童、青少年，以及未受過教育的人群來說，為了使他們更好地理解量表，可以選擇等級劃分少的量表。

3 適用中醫藥特點的評估工具

既往研究多采用基于實驗室指標、物理檢查等結果的療效評價方式，隨著醫療模式逐漸向生理-心理-社會模式轉變，PRO療效評價方法在臨床中應用越來越廣泛[34-36]。中醫臨床診療過程強調“以人為本”，特別關注患者的主觀感受及其整體生命質量的改善，根據《惡性腫瘤中醫診療指南》[37]，臨床表現疲乏伴有食少、納呆、納差、脘腹脹滿、大便溏薄、面色萎黃、舌淡、苔薄白、脈沉弱者，辨為脾虛濕困證;表現為疲乏伴有畏寒肢冷、少氣懶言、舌淡、脈結或代者，辨為脾腎陽虛證;而表現為疲乏伴有面色蒼白或萎黃、頭暈目眩、氣短懶言、心悸怔忡、飲食減少、舌淡、苔薄白、脈細弱或虛大無力者，辨為氣血兩虛證;其治療強調隨證立法，依法處方。然而，現有的中醫藥針對CRF臨床療效研究所使用的PRO量表大多直接引自國外，多從疲乏的嚴重程度、持續時間及對生命質量的影響進行評估，而與中醫辨證相關的寒熱虛實、氣血陰陽均未涉及，無法體現中醫學整體觀念和辨證論治的理論特點以及中藥復方多途徑、多靶點的治療優勢，應用時多需與MDASI-TCM及《中藥新藥臨床研究指導原則》等評估量表及診斷標準結合應用，也可探索研發CRF中醫特色PRO量表，以更好地評價中醫藥對于CRF及其癥狀群的效果[34]。

4 總結與展望

CRF是惡性腫瘤患者常見的癥狀之一，嚴重影響了患者的生命質量，因此越來越得到臨床醫生和研究者的重視，準確的量化評估對于疲乏的管理至關重要。在現代醫學常規治療尚無明確安全、高效的治療方案的背景下，中醫藥對于控制癥狀、改善生命質量、提高患者對治療的依從性具有重要作用。雖然現有國際通用《NCCN CRF指南》已推薦多種患者自我報告量表作為評價標準，然而由于中、英文之間固有表達的差異，以及中醫學和現代醫學理論體系的不同，基于現代醫學理論體系形成的量表應用于中醫藥研究仍存在許多不足，對于中醫藥療效變化敏感性還有待進一步研究。因此，進一步在中醫理論指導下開發與中醫辨證分型相適應的PRO工具對于完善中醫藥多維評價療效分析體系具有重要意義。

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（2021-04-23收稿 責任編輯：王明）