抗衰老“鑰匙” 或許藏在骨骼中

慕子嵐

過去，人們一直認為，骨骼主要是一種機械結構，其主要作用是“身體組織的腳手架”。但科學家通過多年研究發現，骨骼實際上是一種活器官。從記憶、食欲、肌肉健康，到生育力、新陳代謝，它在調節一系列身體過程中發揮作用。其中，骨骼所產生的一種激素——骨鈣素，有朝一日可能為肌肉減少癥、記憶力衰退等年齡相關健康問題提供新的治療途徑。

“活骨骼”開辟研究新領域

20世紀90年代初，年輕科學家熱拉爾·卡森蒂的一次偶然發現，改變了人們對骨骼及其在身體中所扮演的角色認識。骨鈣素是骨骼中最豐富的蛋白質之一。當時，卡森蒂懷疑骨鈣素在骨骼重塑過程中起著至關重要的作用——骨骼會不斷地新陳代謝并積極生長，這使我們能夠在兒童和青少年時期快速成長，也能夠從骨折等損傷中復原。

為了研究這個問題，他進行了一個基因敲除實驗，從小鼠身上去掉了負責骨鈣素合成的基因。然而，令他失望的是，這似乎沒有給突變小鼠帶來任何明顯的骨骼缺陷。但隨后，卡森蒂注意到了一些意想不到的事情：雖然小鼠的骨骼發育正常，但它們看起來明顯發胖，且有認知障礙。

“沒有骨鈣素的小鼠葡萄糖代謝增加，而且它們看起來有些愚蠢，學習能力不強，還顯得有點沮喪。”卡森蒂的前同事馬蒂厄·費倫說。他現在是蒙特利爾臨床研究所骨生物學研究室負責人。

卡森蒂和他的團隊花了相當長時間才明白，骨鈣素究竟是如何影響這些功能的。15年后，卡森蒂團隊發表了一系列具有里程碑意義的發現，徹底改變了人們對骨骼的看法。

“過去我們認為，骨骼只是一個簡單的器官。作為一個礦化組織，它并沒有與其他器官組織溝通的想法。但這一認識已經改變。”美國約翰霍普金斯大學肌肉骨骼研究中心骨科手術教授托馬斯克·萊門斯說，“卡森蒂開創了骨骼參與身體其他組織溝通的理念，這在以前并沒有被真正理解或研究過”。

人們現在知道，骨骼通過產生自己的激素、在血液中循環的蛋白質，參與到一個信號網絡中，與其他器官溝通。卡森蒂的小鼠最終讓他意識到，骨鈣素其實就是這樣一種激素，深入了解它的功能，可能會對未來的公共健康干預產生影響。

“骨骼可以產生一種影響新陳代謝的激素，這想法最初是有點令人震驚。”費倫說，“但此后這一結果得到其他科學家的證實。這為骨骼研究開辟了一個全新的領域。”

扭轉與年齡相關的衰退

隨著年齡的增長，我們每個人都不可避免地流失骨量。研究表明，人類的骨量在20多歲時達到頂峰;隨后，骨量緩慢下降，最終可能導致身體虛弱和老年骨質疏松癥等疾病。

過去十年，新的研究發現表明，骨量的減少也可能與肌肉的衰弱有關——醫學上稱之為 “肌肉減少癥”。此外，許多衰老帶來的記憶和認知問題，似乎都與血液中的骨鈣素水平有關。研究表明，骨鈣素影響著體內許多其他激素。

“骨鈣素在肌肉中的作用是增加產生ATP（磷酸三腺苷）的能力，ATP是我們運動的燃料。”卡森蒂說，“在大腦中，骨鈣素調節大多數神經遞質的分泌，這些神經遞質是有記憶力的。人類骨鈣素的循環水平在中年左右會下降，這大約也是某些生理功能開始下降的時候，比如記憶力和運動能力。”

近年來，卡森蒂進行的一系列實驗表明，通過注射提升老年小鼠體內骨鈣素的水平，可以逆轉許多與年齡有關的疾病。

“骨鈣素似乎能夠逆轉大腦和肌肉中的衰老表現。”他說，“了不起的是，如果給老年小鼠注射骨鈣素，它的記憶力會有所恢復，運動能力也恢復到了年輕小鼠的水平。這些發現使得骨鈣素從醫學的角度來看，具有極大的潛在吸引力。”

科學家們還發現，人類可以通過運動來自然地維持血液中骨鈣素的水平。這一點很直觀，因為一直以來，體育鍛煉都被認為具有抗衰老的作用。“如果你經常鍛煉，那么它就會刺激你的骨骼制造更多的骨鈣素，這將對肌肉和大腦產生有益影響。”費倫說，“從流行病學研究中我們知道，比起久坐不動的人，在衰老過程中，那些熱衷體育鍛煉的人認知能力下降更緩慢。”

進一步研究還表明，在青少年時期和成年早期多運動，可在以后的生活中持續對骨骼和其他方面的健康產生保護作用。“我認為，這可以加強人們在青春期和成年早期積極活動的信息。”費倫說，“這將幫助他們達到更高的峰值骨量，保護他們免受與骨鈣素下降有關的年齡相關問題的影響。”

利用骨激素開發新藥

然而，骨鈣素并不是唯一引起科學家注意的骨激素。在梅奧診所，桑迪普·科斯拉一直在研究一種叫作DPP4的激素，這種激素是由骨骼外層的破骨細胞制造的，似乎在調節血糖方面發揮著作用。

科斯拉對這種激素特別感興趣，因為藥物地諾單抗是臨床上用于治療骨質疏松的處方藥，用于減緩骨質流失。但它似乎對DPP4也有積極的影響。在近期發表的一項相關研究中，他注意到該藥物還同時改善了糖尿病的癥狀。“這表明，也許這種藥物可以同時治療骨質疏松癥和糖尿病。”科斯拉說，“我們現在希望對這些觀察結果進行跟蹤，并通過隨機對照試驗進行測試。”

然而，骨鈣素具有預防與年齡相關的許多方面的衰退的潛力，仍是骨骼研究的主要課題。卡森蒂正在研究一種人工增加血液中骨鈣素水平的方法，還申請了利用它治療認知障礙的專利。

“我們希望開發一種調節骨鈣素的分子。”他說，“我們正在探索各種方法，希望最終會找到一些藥物來治療與年齡相關的疾病，如肌少癥和記憶力下降。這不僅會讓老年人受益，而且任何因髖關節骨折或其他疾病而導致肌肉功能下降的人，也可從中獲益。”

費倫表示，針對骨鈣素的藥物將通過刺激骨量增加來實現更廣泛的健康效益。

然而，仍有很多障礙需要克服。例如，單純靠注射骨鈣素，未必能在人體中起到治療作用。“這樣的治療往往更昂貴，也更困難，因為蛋白質注射劑的半衰期并不長。”費倫表示，他的實驗室正在開發一種更穩定的骨鈣素，這樣它就能在體內停留更久，但最好的解決方案是開發出某種小分子藥物。

卡森蒂的發現也讓科學家們思考一個更深奧的問題：骨骼當初是如何發展出產生骨鈣素等激素的能力的？他本人認為，答案就在我們的進化史深處——求生的本能進化出了骨鈣素。為了躲避捕食者，人類需要骨骼能向肌肉發出奔跑的信號，這是由骨鈣素介導的。為了生存，人類還需記住哪里可以找到食物，或一個小時前捕食者在哪里，這樣的記憶過程是由骨鈣素調節的——越來越多的人認為，它是作為一種幫助動物逃離危險的生存激素而進化產生的。

（摘自2020年12月20日《文匯報》）