囊內刮除術與瘤段切除術治療四肢長骨骨巨細胞瘤伴病理性骨折的 Meta 分析

李登科 麥麥提艾力·阿卜杜外力 田征 艾克拜爾·尤努斯 陳江濤 張杰 吾斯曼·拜都拉

骨巨細胞瘤 (giant cell tumor of bone，GCT) 占所有原發性骨腫瘤的 5%，占良性骨腫瘤的 20%。在印度南部和中國，GCT 的患病率異常高，占所有原發性骨腫瘤的 20%～30%。GCT 的患病率在第三個 10 年達到高峰，80% 的病例發生在 20～40 歲，不到 3% 的病例發生在 14 歲之前[1]。大多數腫瘤發生在膝關節周圍的骨骼 (占所有病例的 50%～65%)； 最常見的部位是股骨遠端 23%～30%，其次是脛骨近端 20%～25%、橈骨遠端 10%～12%、骶骨 4%～9% 和肱骨近端[2]。四肢長骨 GCT 易危害到負重長骨骨端，促使溶骨破壞性病變，導致其患者經常合并發生病理性骨折等情況。合并病理性骨折則認為腫瘤侵襲性高，可能有高轉移率和復發率。這種病理性骨折常常是關節內骨折，多位于骨端。國外研究表明發病率約 9%～30%。目前，瘤段切除術與囊內刮除術均為四肢長骨 GCT 伴病理性骨折患者的主要臨床治療方式，重建方式包括結構性植骨、骨水泥填充、接骨板固定、人工關節置換及異體關節置換術等。但國內外學者在廣泛切除和刮除方式的選擇方面存在爭議。且關于四肢長骨 GCT 伴病理性骨折的患者，選擇何種手術方式及效果療效方面少有相關 Meta 分析進行對比分析[1,3-4]。

文獻報道，在伴病理性骨折的 GCT 患者中，選擇擴大切除病變或是病灶內刮除，關于術后復發率、并發癥發生率仍有爭論，在術后功能評價、再手術率上，少有文獻報道。為此，筆者對囊內刮除術和瘤段切除術治療四肢長骨 GCT 伴病理性骨折的文獻進行 Meta 分析，以獲取囊內刮除術與瘤段切除術 (包括廣泛切除后人工關節重建、異體骨重建) 治療四肢長骨 GCT 伴病理性骨折療效的最佳證據，為臨床提供參考。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

1. 納入標準：(1) 1966～2020 年，發表的采用囊內刮除術或瘤段切除術治療四肢長骨 GCT 伴病理性骨折相比較的研究；(2) 納入病例均經過影像學與病理活檢確診；(3) 為公開的文獻資料；(4) 納入的研究中一般資料、數據齊全，有明確的隨訪截尾時的計數資料。

2. 排除標準：(1) 非疾病因素導致患肢骨折，如外傷、過度負重；(2) 由于轉移癌導致的病理性骨折；(3) 無法從文獻中提取出有效的結局數據； (4) 原發惡性 GCT 患者，合并其它良性腫瘤或惡性腫瘤；(5) 孤立病例報告或病例數據偏少 (少于 5 例患者)。

二、檢索策略

為檢索到更多相關文獻，中文數據庫以“骨巨細胞瘤”、“病理性骨折”、“病理骨折”為檢索詞，檢索中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫和中國臨床注冊中心。檢索 MeSH 與 Emtree 兩個主題詞表，英文數據庫以“Giant cell tumor of bone”、“osteoclastoma”、“Bone Neoplasms”“Pathological fracture”、“Fracture, Spontaneous”、“Spontaneous Fracture”、“Spontaneous Fractures”、“Fracture, Pathological”、“Fractures, Pathologic”、“Pathologic Fracture”、“Pathologic Fractures”、“Pathological Fractures”、“Fractures, Pathological”、“Fracture，Pathologic”、“Pathological Fracture”、“extended curettage”、“intralesional surgery”、“intralesional curettage”、“curettage”、“segmental resection”、“wide resection”“segmental excision”、“resection”、“Extra-compartmental extension”、“En Bloc Resection”，為檢索詞，按 CMSIG 制訂的檢索策略計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane 圖書館及美國臨床注冊中心。手工檢索查閱所附的參考文獻，遇信息不詳時與作者聯系。

三、文獻質量評價

2 名調查人員獨立審查檢索文獻，并提取被認為有可能符合進一步審議條件的文章全文，以供進一步分析。對資料提取和質量評價的結果不一致時交給第 3 方處理或通過進一步查閱原文獻協商解決。文獻納入的研究為隊列研究。對納入的研究按紐卡斯爾 - 渥太華量表 (newcastle-ottawa scale，NOS) 評價。文獻質量評價采用了星級系統的半量化原則，滿分為 9 顆星。

四、統計學處理

統計軟件用 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3。采用χ2進行研究間的異質性檢驗，以P< 0.05 為檢驗水準，根據I2判斷異質性的大小。當研究間存在異質性時，盡可能找出來源，必要行亞組分析。二分類變量采用相對危險度 (RR)，對度量衡單位相同的連續性變量采用加權均數差 (WMD)，不同者采用標準化均數差 (SMD)，兩者均以 95% 可信區間用 (CI) 表示。對有失訪的研究，進行最差情況演示分析，即兩組失訪均按無效計，并評估發表 偏倚。

結 果

一、研究描述及質量評價

按檢索策略共查到相關文獻 300 篇。經閱讀標題、摘要、全文后，因研究目的不符、重復發表或資料不全被排除的文獻 291 篇，最終納入 9 篇文獻，中文文獻 (n= 2)，外文文獻 (n= 7) (圖 1，表 1)。

表1 納入的研究按 NOS 評價Tab.1 The newcastle-ottawa scale (NOS)

圖1 文獻來源與篩選Fig.1 Flow chart of study screening

二、Meta 分析結果

1. 術后復發率的評價：本研究納入 9 篇文獻，共 307 例，對術后復發率進行了統計，各研究間異質性無統計學意義 (P= 0.88 > 0.1，I2= 0% < 50%)，采用固定效應模型，結果兩種術式術后復發率的差異有統計學意義 (RR= 4.44，95%CI：1.87～10.57，P= 0.0008)。提示在術后復發率上，擴大切除重建組要優于刮除內固定組，差異有統計學意義 (圖 2)。漏斗圖示對稱 (圖 3)，不存在發表偏倚。

圖2 術后復發率的森林圖Fig.2 Forest plot of postoperative recurrence rate

圖3 術后復發率的漏斗圖Fig.3 Funnel chart of postoperative recurrence rate

2. 術后并發癥發生率的評價：4 篇文獻對術后并發癥進行了統計，各研究間異質性無統計學意義 (P= 0.41 > 0.1，I2= 0% < 50%)，采用固定效應模型，結果兩種術式術后并發癥發生率差異有統計學意義 (RR= 0.38，95%CI：0.18～0.81，P= 0.01)。這表明在術后并發癥發生率上，刮除內固定組要低于擴大切除重建組，差異有統計學意義 (圖 4)。漏斗圖示對稱 (圖 5)，不存在發表偏倚。

圖4 術后并發癥發生率的森林圖Fig.4 Forest plot of postoperative complication rate

圖5 術后并發癥發生率的漏斗圖Fig.5 Funnel chart of postoperative complication rate

3. 術后功能評分的評價：術后功能評價均采用骨與軟組織腫瘤協會 (Muscuioskeietai tumor society，MSTS) -93 進行評分。4 篇文獻對術后功能評分進行了統計，各研究間異質性無統計學意義 (P= 0.22 > 0.1，I2= 32% < 50%)，采用固定效應模型，結果兩種術式術后功能評分差異有統計學意義 (MD= 8.31，95%CI：6.05～10.56，P= 0.000 01)。這表明在術后功能恢復上，刮除內固定組要優于擴大切除重建組，差異有統計學意義 (圖 6)。漏斗圖示對稱 (圖 7)，不存在發表偏倚。

圖6 術后功能評分的森林圖Fig.6 Forest plot of postoperative functional score

圖7 術后功能評分的漏斗圖Fig.7 Funnel chart of postoperative functional score

4. 術后再手術率的評價：4 篇文獻對術后再手術率進行了統計，各研究間異質性無統計學意義 (P= 0.44 > 0.1，I2= 0% < 50%)，采用固定效應模型，結果兩種術式術后再手術率差異無統計學意義 (RR= 0.71，95%CI：0.34～1.48，P= 0.36)。提示再手術率，擴大切除重建組與刮除內固定組，兩種術式差異無統計學意義 (圖 8)，漏斗圖示對稱 (圖 9)，不存在發表偏倚。

圖8 術后再手術率的森林圖Fig.8 Forest plot of postoperative re-operation rate

圖9 術后再手術率漏斗圖Fig.9 Funnel chart of postoperative re-operation rate

討 論

本研究共納入 9 篇文獻[5-13]。使用 NOS 進行文獻質量評價，3 篇 7 分，6 篇 8 分。所有研究均有明確的納入、排除標準，統計數據均無遺漏，代表性尚好。但因合并的研究均為回顧性研究，且盡管嚴格按照公認有效的檢索策略實施文獻檢索，刪除了大量不符合納入標準的文獻，但由于語種的限制和溝通渠道的缺乏，少量已發表的文獻中的信息可能缺失，可能存在選擇性偏倚。四項分析評價均繪制漏斗圖，顯示漏斗圖是對稱的，不存在發表偏倚。

文獻指出 GCT 的 Campanacci 分級系統與 Enneking 提出的總體良性骨腫瘤分級系統相似。Campanacci 分級系統并未給外科治療決策提供有價值的指導。并指出分級系統與局部復發或轉移的發生率之間沒有相關性[7,14]。Rock、Wuismann 及包括 Campanacci 等在內的許多作者發現復發風險與腫瘤的放射學分級之間無相關性[15-16]。Balke 等[17]回顧了 214 例 GCT 病例，發現 Ⅲ 級腫瘤的復發率高于 Ⅱ 級 (31.3%、20.0%)，無顯著差異。盡管已經提出了基于組織學、臨床和放射學表現的不同分類，但不能準確評估 GCT 的侵襲性或嚴重性[18]。所納入的文獻中作者也未對不同腫瘤進行分級對比處理。

GCT 是由具有破骨活性的單核基質細胞和多核巨細胞組成的良性腫瘤。典型的表現是一個邊界清楚但非硬化性邊緣的溶解性病變，位置偏心，可延伸至關節面附近，GCT 通常發生在長骨的骨骺部位 (75%～90%)，大約 84%～99% 的病變延伸到關節下骨 1 cm 以內[2]。盡管大多是良性，1.0%～3.2% 的患者會發生肉瘤惡變或肺轉移。以往病理性骨折被認為是一種潛在的更具侵襲性的 GCT 亞型，不適合病灶刮除，因局部復發率更高，功能更差。

文獻報道骨折組和非骨折組的 5 年無復發生存率 (RFS)、無轉移生存率無顯著差異。骨折程度與局部復發風險之間也沒有關聯。大量的文獻認為有無病理性骨折的患者的功能預后和復發率相 當[19-20]。有學者認為腫瘤位置、分級、軟組織浸潤和病理性骨折對復發和轉移沒有影響。相反，有文獻報道有軟組織侵犯的病理性骨折患者的無復發生存率值明顯低于無軟組織侵犯的病理性骨折患者。Gaston、Salerno 等認為復發與軟組織浸潤和病理骨折相關。Li 等[21]研究發現軟組織侵犯會增加腫瘤復發率。但是完全切除腫瘤組織在技術上是困難的，而且目前手術后缺乏適用的軟組織局部輔助手段，最終導致軟組織受侵犯的 GCT 患者復發率高。van der Heijden 等[10]認為軟組織污染、復雜骨折、局部復發以及重建后結構不能恢復等會增加伴病理性骨折的 GCT 較高的復發風險。Kamal 等[19]報道在 7 例軟組織污染中 5 例復發。本 Meta 分析結果提示在術后復發率上瘤段切除組要優于囊內刮除組。瘤段切除復發率低可能因為切除范圍大。病理骨折可能造成腫瘤的局部播散，軟組織受累，單純的囊內刮除難以將瘤腔壁中腫瘤組織及軟組織中的腫瘤組織完整切除，并且目前缺乏術后適用于軟組織的局部輔助治療手段，遺漏復發病灶，表現出囊內刮除復發率較高。研究表明，與灶內刮除相比，廣泛切除有助于降低局部復發風險，將無復發生存率提高至 84%～100%[22]。

文獻報道，囊內刮除與較高的復發率相關，而切緣較寬的切除可將腫瘤復發降至最低，但與較差的功能結果相關。李曉等研究表明，與切除相比，刮除術并發癥發生率低，功能好[9]。瘤段切除有助于降低局部復發風險；然而，瘤段切除與較高的手術并發癥發生率相關，并伴有相當大的功能損害。包括假體無菌性松動、骨不連、同種異體移植失敗和假關節。van der Heijden 等[10]報道了這些發生率，如移植物骨折 16%，骨不連 19%，無菌性松動假體 19%，假體周圍感染 11%～34%，這就增加了翻修手術的需要。膝關節周圍的 GCT 瘤段切除還會損傷膝關節周圍穩定裝置，影響膝關節的功能。伴病理性骨折的 GCT 患者，對于不同的手術方式在術后并發癥上，本 Meta 分析與大多數文獻報道基本一致。囊內刮除組并發癥更少，它可以提供早期負重活動，并有功能支架支撐，這促進了骨折的愈合及患者的功能恢復[21]。

雖然文獻報道與本 Meta 分析得出擴大切除重建術會導致更高的并發癥，但是再手術率與刮除組差異無統計學意義 (P> 0.05)。刮除組再手術 (8 / 67)，擴大切除組 (19 / 110)。李曉等[9]指出行二次手術主要原因包括局部復發和假體相關并發癥。分析本研究的數據，刮除組再次手術主要原因為腫瘤復發，而擴大切除組再次手術原因主要為相關并發癥，如感染、翻修。印證了上述觀點。但本研究納入的數據較少，須進一步擴大樣本量，對觀點進行驗證。

大多數文獻報道刮除術后 MSTS 評分高于瘤段切除術后評分。Deheshi 等報道保留自體關節的患者是否伴有病理性骨折在功能評分上沒有差別，甚至對于伴或不伴有關節內骨折的病理性骨折病例，功能評分差異無統計學意義。李曉等[9]報道術后 MSTS 評分刮除組要略好于擴大切除組。本篇 Meta 分析共對 172 例數據分析，顯示在術后功能恢復上，囊內刮除組要優于瘤段切除組 (P< 0.01)。分析納入文獻，不同研究納入患者的腫瘤分期、切除的范圍、手術方式及術后康復訓練的情況都可能不同，都會導致患者功能恢復情況不同。對于術后功能評分的比較分析應進一步細化，將各種可能存在的影響因素進行分組，進行比較分析，進而得到更可靠的證據。

對于合并病理骨折的肢體 GCT 治療策略，目前仍存在爭議。文獻報道認為最重要的治療方式評價標準是腫瘤復發率的控制和重建方法的功能評估和持久耐用。目前文獻提示 GCT 的理想治療方法是盡可能保留關節的同時切除腫瘤。關于最佳的刮除方法，包括使用填充物和佐劑，以降低復發率，目前還沒有達成共識[4]。切除的適應證應是有軟組織侵犯的大腫瘤、關節侵犯或骨折類型不穩定、多次復發或消耗性骨[13]。Mavrogenis 等[2]和 Medellin 等[23]認為 Campanacci Ⅰ 級和 Ⅱ 級病變應行病灶內刮除術，Ⅲ 級病變可行整塊切除重建。

一些輔助藥物的使用對治療起到了積極的作用。地諾單抗對腫瘤有抑制作用，雙磷酸鹽可直接抑制 GCT 基質細胞的增殖并誘導凋亡。地舒單抗對于不可切除的或轉移性 GCT 的控制作用較好，NCCN 和 EMSO 指南建議長期使用地諾單抗[24-26]。體外研究表明，細胞增殖僅被地諾單抗抑制。抑制破骨細胞的生成。但一旦微環境中沒有地諾單抗，腫瘤細胞就會再次增殖。地諾單抗可一定程度修復瘤壁，使伴病理性骨折的 GCT 具備刮除條件[27]。可使腫瘤縮小，在腫瘤的邊緣形成類似于間室的“硬化殼”，降低外科學分期。在長期使用地諾單抗治療的 GCT 停藥后出現復發的約 40%，尤其用藥后刮除的患者，中位復發時間 8 (7～15) 個月；而復發病灶可能來源于硬化殼中殘余的單核基質細胞，腫瘤在用藥后在硬化骨中重新分布，因單囊純的囊內刮除術很難將硬化骨中的腫瘤細胞徹底清除，這也可能是使用地諾單抗的伴病理性骨折的 GCT 高復發率的另一個原因。

納入的大多數研究都是回顧性研究。因此，可能存在固有的偏倚，特別是在患者選擇、不同的治療方案方面。本研究使用 NOS 對納入的研究進行的評估表明，證據的質量尚可。還有一個可能導致偏倚的原因是，因納入的文獻未對不同腫瘤分期、不同重建方法、不同輔助治療進行分組研究，文章也無法對各種因素進行亞組分析。另一個因素是本研究納入的研究數據有限。對于研究伴病理性骨折的長骨 GCT 選擇何種術式還需進一步擴大樣本量、進行多因素的亞組分析，匯總研究結果，以獲得更可靠的臨床證據。

本篇 Meta 分析結果提示，四肢長骨 GCT 伴病理性骨折的手術治療中，對于術后復發率，瘤段切除術要優于囊內刮除術。術后功能評分及主要并發癥發生率，囊內刮除術要優于瘤段切除術。再手術率方面兩者無統計學差異。考慮到 GCT 為良性疾病，患者年輕，切除術并發癥率高，Campanacci Ⅰ 級和 Ⅱ 級病變可考慮廣泛刮除術。有軟組織侵犯的大腫瘤、關節侵犯、骨折類型不穩定、多次復發或消耗性骨可考慮瘤段切除術。但具體手術方式還應根據每例患者疾病的不同情況，綜合考慮選擇治療方式。