三聯止吐方案預防和治療骨肉瘤患者新輔助化療致惡心嘔吐的有效性和安全性

王倩榮 孔勝男 王臻 張紅梅

化療相關性惡心嘔吐 (CINV) 為化療最為常見的不良反應之一，嚴重影響對化療的依從性、生活質量及治療結局。化療在骨肉瘤治療中具有重要地位，骨肉瘤多為青少年，化療方案多為高止吐性藥物，尋找并優化止吐方案是需要解決的難題。

惡心嘔吐可以分為 5 種類型：急性 CINV (化療 24 h 內)；遲發性 CINV (化療 24 h 后，并可能在 2～3 天達到高峰)；預期性 CINV (化療前因精神因素導致的惡心嘔吐)；暴發性 CINV (盡管應用了指南推薦止吐方案，但在化療后 5 天內發生，需用更多挽救性藥物治療)；難治性 (盡管應用了指南推薦止吐方案，但在隨后的化療周期中始終發生)[1-3]。研究顯示，使用 5-羥色胺 3 受體拮抗劑 (5-HT3 RA) 聯合地塞米松可一定程度提高急性及遲發性 CINV 的完全控制率[4-6]；在此基礎上進一步聯合神經激肽受體拮抗劑 (neurokinin-1 receptor antagonists，NK-1RA) 能更進一步提高 CINV 控制率，尤其是急性 CINV[7-10]，但對遲發性、預期性和難治性 CINV 控制仍不夠理想。

多巴胺受體拮抗劑 (如甲氧氯普胺、丙氯拉嗪) 用于早期緩解 CINV。這些藥物在目前的 CINV 治療方案中仍然占有一席之地。必須強調的是，這些藥物常被用于突破性的 CINV。奧氮平作為多巴胺受體及 5-羥色胺受體拮抗劑，多被用于抗精神病的治療。研究報道奧氮平對于中高危致嘔性化療導致的急性、遲發性 CINV 具有很好的控制作用，具有半衰期長 (21～54 h) 的特點，可每日單次給藥，使用方便，患者依從性高[11-14]。

本研究擬通過觀察新輔助化療骨肉瘤患者中，使用三聯止吐策略 (阿瑞吡坦聯合奧氮平及帕洛諾司瓊) 預防化療所致惡心嘔吐的有效性和安全性。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

1. 納入標準：(1) 2017 年 6 月至 2018 年 12 月，在我科行術前新輔助化療的骨肉瘤患者；(2) 病理學證實為惡性骨肉瘤者；(3) 初次接受中、高度致嘔性化療方案 (順鉑、異環磷酰胺、蒽環類) 者；(4) ECOG 評分 0～1 分者；(5) 足夠的骨髓功能、肝腎功能 (白細胞計數 ≥ 3.0×109/ L、中性粒細胞絕對值 ≥ 1.5×109/ L、血紅蛋白 ≥ 80 g / L、血小 板 ≥ 80×109/ L；轉氨酶 (ALT、AST) 小于標準上限的 2.5 倍；血清肌酐 ≤ 133 μmol / L) 者；(6) 正常的心肺功能者；(7) 無中樞系統病史者；(8) 對使用阿瑞匹坦、帕洛諾司瓊、奧氮平等止嘔方案知情，且簽署知情同意書者。

2. 排除標準：(1) 對帕洛諾司瓊、地塞米松、奧氮平、阿瑞匹坦等藥物過敏者；(2) 既往具有精神疾病病史者；(3) 腸梗阻者；(4) 妊娠者；(5) 化療不足 2 個周期者；(6) 前后化療方案和劑量不一 致者。

二、治療方法

1. 化療方案：所有入組患者均采用 AP-I 方案 (順鉑 + 吡柔比星 - 大劑量異環磷酰胺) 輪替方案，化療劑量：順鉑 100 mg / m2，吡柔比星 60 mg / m2，靜脈滴注，每 3 周為 1 個周期；異環磷酰胺 12 g / m2，輸液泵連續泵注，每 3 周為 1 個周期。

2. 止吐方案：本研究共納入 36 例，根據止吐方案不同，分為實驗組 (阿瑞吡坦 + 奧氮平 + 帕洛諾司瓊)、對照組 (阿瑞吡坦 + 帕洛諾司瓊)，兩組各 18 例。阿瑞吡坦于化療前 1 h 應用，連續 3 天 (125 mg / 80 mg / 80 mg)，阿瑞吡坦前 30 min 均給予地塞米松 (6.00 mg / 3.75 mg / 3.75 mg) 預處理，奧氮平于晚睡前口服 (10 mg / 晚)。

3. 解救治療標準：6 h 內嘔吐 ≥ 3 次，解救治療 1 次，肌注甲氧氯普胺 20 mg。

三、研究終點

1. 主要研究終點：(1) 總 CINV 指化療后 0～120 h 的完全控制 (complete response，CR) 率；(2) 急性 CINV 指化療后 0～24 h 的 CR 率；(3) 遲發性 CINV 指化療后 24～120 h 的 CR 率。(CR 率 = 無惡心嘔吐 + 無解救治療)。

2. 次要研究終點：(1) 解救治療率；(2) 藥物安全性和毒副作用。

四、統計學處理

將實驗數據導入 SPSS 20.0 軟件進行分析，χ2檢驗用于分析各組 CR 率、解救治療率、兩組毒副反應，與對照組比較，P< 0.05 表示差異有統計學 意義。

結 果

一、一般資料

本組 36 例，中位年齡 24 歲，男 19 例，女 17 例，兩組患者共計接受 144 個化療周期，其中實驗組和對照組均分 72 個周期，均可進行止吐療效評價 (表 1)。

表1 骨肉瘤患者一般資料Tab.1 General characteristics of osteosarcoma patients

二、研究結果

1. 急性期惡心嘔吐的治療有效率：實驗組無惡心嘔吐和無解救治療 70 次，有效率為 97.2%，對照組無惡心嘔吐和無解救治療 68 次，有效率為 94.4%，P= 0.3927，差異無統計學意義 (P> 0.05)；遲發性惡心嘔吐的治療有效率：實驗組無惡心嘔吐和無解救治療 67 次，有效率為 93.1%，對照組無惡心嘔吐和無解救治療 54 次，有效率為 74.8%，P= 0.0132，差異有統計學意義 (P< 0.05) (圖 1)。

圖1 實驗組與對照組 CINV 控制率Fig.1 Control rate of CINV in experimental group and control group

2. 解救治療率：急性 CINV 實驗組和對照組解救次數分別為 2 次和 3 次，解救治療率分別為 2.7%vs.4.2%，P= 0.7523；遲發性 CINV 實驗組對比對照組解救次數分別為 3 次和 5 次，解救治療率分別為 4.2%vs.6.9%，P= 0.2759，差異均無統計學意義。

三、不良反應

實驗組與對照組不良反應均為 Ⅰ～Ⅱ 級，無嚴重不良反應 (表 2)。實驗組嗜睡發生率較對照組高，但為輕度，一般 12 h 后可自行恢復，其余副作用包括呃逆、食欲減退、疲倦、便秘、體重增加等，兩組差異無統計學意義 (P> 0.05)。

表2 實驗組與對照組不良反應 (Ⅰ～Ⅱ 級) (n = 18) Tab.2 Adverse reactions in experimental group and control group (grade Ⅰ - Ⅱ) (n = 18)

討 論

CINV 是患者對化療產生恐懼及不耐受的主要原因之一，CINV 發生率高達 70%～80%，尤其對于含高致嘔性藥物或方案發生率更高。骨肉瘤患者發病年齡輕，多為青少年，術前新輔助化療在骨肉瘤的治療中起著至關重要的作用，且化療方案具高致吐性，新輔助化療的治療體驗對患者的心理、對治療的依從性等產生關鍵影響，消除患者對化療的恐懼有助于全程治療的順利進行。目前雖已有多種止吐治療藥物 (包括 NK-1RA、5-HT3R 和糖皮質醇激素等) 能改善 CINV，但仍有暴發性 CINV 或難治性 CINV 的發生，需要更多藥物進行挽救性治療，在此基礎上進行作用機制不同的止嘔藥物的聯合 (如苯二氮卓類、抗精神病藥物等) 對于CINV 控制率可以進一步提高[15]。

Mizukami 等[15]隨機雙盲研究接受高、中致吐性化療的患者，在應用 NK-1RA 聯合 5-HT3RA 和皮質激素基礎上，隨機接受奧氮平 (5 mg) 和安慰劑對照，發現增加奧氮平后能顯著提高急性 CINV 控制率 31% (86%vs.55%；P= 0.045) 和 遲發性 CINV 控制率 43% (64%vs.23%；P= 0.014)。Navari 等[16]對比了奧氮平或阿瑞匹坦聯合帕洛諾司瓊和地塞米松的止吐效果，奧氮平聯合治療和阿瑞匹坦對 CINV 控制率分別為 69%vs.38%，P< 0.01。Tan 等[17]報道應用奧氮平對 CINV 的防治中可改善患者情緒，減少疲勞、惡心嘔吐、失眠和食欲喪失。Navari 等[18]報道奧氮平可通過促進患者食欲、使體重增加，從而提高生活質量。

本研究所采用的方案，無論順鉑聯合吡柔比星，還是大劑量異環磷酰胺，均屬于高度致吐性方案，須使用聯合止吐方案來預防化療所致的急性和遲發性惡心、嘔吐的發生。本研究所用的止吐方案，實驗組 (阿瑞吡坦 + 奧氮平 + 帕洛諾司瓊) 與對照組 (阿瑞吡坦 + 帕洛諾司瓊)。對于急性期惡心嘔吐的治療有效率：實驗組 97.2%，對照組 94.4%；差異無統計學意義 (P> 0.05)；遲發性惡心嘔吐的治療有效率：實驗組 93.1%，對照組 74.8%，差異有統計學意義 (P< 0.05)，提示三聯止吐策略可以提高惡心嘔吐及遲發性嘔吐的控制率和減少解救治療的優勢。止吐計劃中增加奧氮平，對于改善患者的失眠癥狀、提高患者情緒功能、減少疲倦、降低食欲減退的發生有明顯益處。

骨肉瘤患者化療止吐治療的目標是在整個化療期間，對患者進行全程保護，消除患者對于化療的恐懼，止吐藥物的選擇應該基于治療的止吐風險，先前的止吐經歷和患者的因素。為確保止吐治療的安全性和有效性，須為患者制訂治療計劃，包括給藥途徑、治療目標、正確使用和副作用管理的說明、依從性評估等。此外，除了藥物治療外，生活方式的管理也可能有助于減輕惡心 / 嘔吐，如減少用餐次數，清淡飲食，選擇健康食品，控制食量、在常溫下進食等。

本研究的不足是樣本量小。有待大樣本的研究，同時進一步探索奧氮平的合適劑量及聯合時機，從而為制訂更為有效的止吐方案，提高止吐效果提供科學依據。