早期進展性骨肉瘤發生率與預后的單中心回顧性研究

王鳳偉 王臻 李靖 龍作堯 魯亞杰 李明輝 陳國景 石磊 黃海 劉冬 姬傳磊 黃孟全

骨肉瘤是一種來源于間葉組織的原發惡性骨腫瘤，常見于兒童和青少年，20 歲以下人群發病率約 8.7 / 100 萬人，具有異質性高、預后較差等特點[1]。自 1979 年 Rosen 等[2]提出新輔助化療的概 念，骨肉瘤的長期生存率從 20% 提高至 60%～80%，經過 40 余年的發展和完善，已形成了新輔助化療 (術前化療)、手術和輔助化療 (術后化療) 的治療模式[3]。

然而，對于化療療效差、轉移及術后復發的患者，其治療仍是臨床工作中亟待解決的難題。根據大樣本量的回顧性及前瞻性研究結果顯示，僅 45%～61% 的骨肉瘤患者在新輔助化療后腫瘤病理壞死率 ≥ 90%，而這也是影響總生存率 (overall survival，OS) 的重要因素之一 (P= 0.02)[4-7]。另外骨肉瘤的預后影響因素還包括復發時間間隔、是否轉移及轉移部位等[8-10]。在臨床治療中，以實體瘤療效評價標準 (response evaluation criteria in solid tumor，RECIST 1.1) 作為療效評價標準，在治療及隨訪過程中出現腫瘤進展，即為進展性骨肉瘤 (advanced sarcoma)，此類患者預后普遍較差；而在筆者的臨床工作中，發現在新輔助或輔助治療期間腫瘤進展的患者不僅在整體骨肉瘤患者中所占比例不容忽視，而且由于疾病進展時間較短，其生存預后更差，因此筆者將這類患者定義為早期進展性骨肉瘤 (early advanced osteosarcoma，EAOS)，具體定義為：(1) 新輔助化療期間進展或轉移；(2) R0 切除后并在輔助化療期間內復發或轉移。由于病理壞死率評估結果不完全，因此僅納入新輔助和輔助化療期間影像學進展的骨肉瘤患者，通過回顧性研究，為臨床治療提供參考并探索治療方案。

資料與方法

一、一般資料

2017 年 1 月至 2019 年 12 月，在我院經治的骨肉瘤患者累計 70 例，年齡 6～37 歲，平均 (17.56± 7.58) 歲；男 38 例，女 32 例；腫瘤部位：脛骨 30 例，股骨 36 例，肱骨 2 例，骨盆 2 例。根據病理亞型，68 例為普通型骨肉瘤，僅 2 例為小細胞型骨肉瘤。所有患者確診后立即給予新輔助化療。

新輔助化療方案為：異環磷酰胺 (IFO，10～ 12 g / m2) 與阿霉素 (ADM，60 mg / m2) + 順鉑 (DDP，100～120 mg / m2) 交替使用化療 4 次后手術，手術均為 R0 切除。術后根據術前化療效果制訂輔助化療方案。

二、療效評估

所有患者術后均定期進行臨床及影像學隨訪，腫瘤原發部位采用 X 線片、MRI、CT 等方法進行檢查，肺部行胸部 CT 警惕腫瘤肺轉移。化療療效評估采用 RECIST 1.1，評價結果分為完全緩解 (complete response，CR)，部分緩解 (partial response，PR)，穩定 (stable disease，SD) 以及進展 (progressive disease，PD)。

三、數據分析

無進展生存期 (progression-free survival，PFS) 表示患者經 R0 切除后至腫瘤復發或遠處轉移的時間；OS 表示自患者確診至死亡的時間；EAOS 發生率表示 EAOS 在同時期整體骨肉瘤患者中的占比。數據分析使用 SPSS 18.0 軟件進行分析，采用 Kaplan-Meier 生存曲線及 Log-rank 檢驗方法對患者生存數據進行分析，P< 0.05 表示差異有統計學 意義。

結 果

一、骨肉瘤患者早期進展情況

本組 70 例骨肉瘤患者中，EAOS 患者 19 例，占 27.14%。年齡 8～29 歲，平均 (16.42±5.70) 歲。男 12 例，女 7 例；腫瘤部位：股骨 11 例，脛骨 7 例，骨盆 1 例。所有患者均完成 R0 切除，其中 1 例新輔助化療后無保肢條件，行截肢手術；余 18 例均成功保肢，于腫瘤切除后重建肢體骨缺損，重建方法包括：腫瘤型假體置換 10 例，異體骨重建 4 例，3D 打印金屬假體重建 4 例。

按照治療進展的時期區分，8 例在新輔助化療期間病情進展，2 例完成術前新輔助化療后手術，余 6 例未完成足量化療、提前手術；9 例在術后輔助化療過程中轉移，其中 7 例肺轉移，2 例遠隔骨轉移；2 例手術部位局部復發，合并肺轉移。

二、骨肉瘤患者的治療

術后均進行輔助化療，化療方案根據術前化療效果決定。對于術前化療效果為 CR、PR 或 SD 的患者，術后沿用原化療方案；術前已發生 PD 的患者，術后均采用 IFO 聯合依托泊苷與 ADM 聯合 DDP 交替化療 8～12 次。每 2 次化療后復查，觀察復發與轉移情況。局部復發首選 R0 切除，后續可繼續原方案化療，或聯合血管靶向藥物。肺轉移的患者根據肺部病灶大小及數量采取不同的干預措施：< 1 cm 或多發的病灶，可通過靶向藥物阿帕替尼或安羅替尼聯合輔助化療進行治療 (n= 6)；直徑 > 1 cm 的單個病灶建議先采用伽馬刀局部處理，后期靶向藥物阿帕替尼或安羅替尼聯合輔助化療進行治療 (n= 3)。

三、EAOS 患者術后生存情況

19 例 EAOS 患者隨訪 6～34 個月，平均 (18.53±9.14) 個月，EAOS 患者的 Kaplan-Meier 生存曲線結果顯示：中位術后 PFS 為 11 個月；中位 OS 為 19 個月。術后 6 個月無進展生存率為 54.71%，術后 12 個月無進展生存率為 32.83%。術后 1 年 OS 為 68.42%，術后 2 年 OS 為 39.08% (圖 1，2)。

圖1 EAOS 患者的 PFS 曲線Fig.1 PFS curve of EAOS patients

圖2 EAOS 患者的 OS 曲線Fig.2 OS curve of EAOS patients

討 論

自 20 世紀 70 年代以來，大劑量甲氨蝶呤 (HDMTX)、DDP、ADM 及 IFO 已經形成了骨肉瘤化療的標準一線方案[11]。作為骨肉瘤化療療效的病理學評價標準，腫瘤細胞壞死率 (tumor cell necrosis rate，TNR) ≥ 90% 顯示化療有效[11]，但無論在回顧性還是前瞻性研究中，結果卻不盡如人意。2009 年，Bacci 等[6]回顧分析了 884 例骨肉瘤患者腫瘤樣本，化療有效率為 61% (541 / 884)；Ferrari 等在 2012 及 2014 年的前瞻性研究中，化療有效率僅為 45% (110 / 244) 和 51% (87 / 171)[4,7]，而且表明，盡管 TNR 不影響患者的無事件生存時間，但 TNR ≥ 90% 患者的 5 年 OS 明顯高于其他患者 (88%vs.73%，P= 0.02)[4]。Spraker-Perlman 等[8]對復發性骨肉瘤的復發后生存期進行回歸分析發現，不良預后因素包括轉移 (HR 1.47，95%CI1.13～1.93，P= 0.0041)，多器官轉移 (HR 1.89，95%CI1.28～2.77，P= 0.0012)，1 年內復發 (HR 1.78，95%CI1.34～2.37，P< 0.0001) 等。對于復發和轉移病灶，完整的手術切除是提高患者預后的主要方法，然而對于不可切除病灶的患者，單純的化療或放療目前尚存爭議[13-15]。本研究中，EAOS 占同期骨肉瘤的 27.14%，其預后明顯較差。因此，EAOS 是臨床中不容忽視的一類骨肉瘤患者，如何提高其化療療效以及進展后的治療是有待進一步探索的。

目前，靶向治療和免疫治療已在骨肉瘤的治療中嶄露頭角，尤其是靶向治療在骨肉瘤的多線治療中展現出優于二線化療的療效[16]。Duffand 等[17]進行的二期臨床研究結果顯示，瑞戈非尼可延長轉移性骨肉瘤的 PFS 至 16.4 周，遠超對照組的 4.1 周， 總生存期則從 5.9 個月延長至 11.3 個月，3 級以上不良反應發生率為 24% (7 / 29)；Xie 等[18]也表明阿帕替尼在晚期骨肉瘤的治療中，PR 率可達 35.14% (13 / 37)，中位 PFS 為 4.5 個月，最常見的以上 3 級不良反應為氣胸 (6，16.00%)，傷口開裂 (4，10.80%) 以及蛋白尿 (3，8.10%)。而 Grignani 等[19]進行的索拉菲尼聯合依維莫司治療晚期骨肉瘤的二期臨床顯示，患者的中位 PFS 為 5 個月，中位 OS 為 11 個月，且 P-ERK1 / 2 和 P-RPS6 雙陽性的患者獲益明顯，為晚期骨肉瘤的治療提供了新的方法。安羅替尼是我國自主研發的多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制 VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等磷酸化抑制骨肉瘤細胞的增殖、遷徙、轉移等，展現出良好的抗腫瘤效果[20]。Tang 等[21]報道了安羅替尼治療 29 例復發或轉移的骨肉瘤的療效，結果顯示疾病控制率可達 79.3% (23 / 29)，中位 PFS 為 4.83 個月，不劣于瑞戈非尼和索拉菲尼 (4.1 和 4.0 個月)[17,22]；所有患者都發生了不良反應，3 級及以上發生率為 54.76%，低于阿帕替尼的 78.38%[18]。大量的基礎和臨床試驗表明，小分子酪氨酸激酶抑制劑對骨肉瘤的細胞及動物模型展現出較好的腫瘤抑制效果[20,23]，并且大樣本量的臨床試驗也證明其可以成為化療失敗的骨肉瘤患者有效的治療方法[21]。因此，單用靶向治療或與化療聯合的治療模式可以為 EAOS 患者提供有效的治療方案，需要更深入的理論研究和臨床實驗的驗證 (圖 3)。

圖3 EAOS 患者 a：化療前；b：新輔助化療后，腫瘤進展；c：術后 4 個月肺轉移；d：安羅替尼治療后 7 個月進展；e：更換阿帕替尼后，3 個月進展Fig.3 A patient with EAOS a: MRI before neoadjuvant chemotherapy; b: Tumor progressed after neoadjuvant chemotherapy; c: Lung metastasis 4 months after surgery; d: The PFS after anlotinib management of 7 months; e: The PFS after apatinib management of 3 months (anlotinib resistance)

本研究尚存在以下局限性：(1) 回顧性研究； (2) 單中心數據；(3) 樣本量偏小，數據存在一定的偏倚；(4) EAOS 的準確性和科學性還有待進一步完善；(5) 如何早期篩選 EAOS 患者？是否需要靶向治療介入新輔助化療？尚無定論。還要進行多中心、大樣本的前瞻性研究，以分析 EAOS 患者在骨肉瘤患者中的比例和預后。

綜上所述，骨肉瘤應該嚴格按照規律完整的化療方案進行，然而預后較差的 EAOS 在骨肉瘤中的比例不容忽視，如何提高其長期生存率目前缺乏理想的解決方案。由于酪氨酸激酶抑制在晚期骨肉瘤中展現出了卓越的療效，因此其在 EAOS 中應用是值得探索的。以及如何早期篩選 EAOS 患者，酪氨酸激酶抑制與化療聯合的可行性和有效性，都有待進一步的研究。