乳癌術后方對乳腺癌術后10年無病生存及總生存的影響

瞿文超 李艷敏 萬華 吳雪卿 馮佳梅 高晴倩 邵士珺 孫佳曄

上海中醫藥大學附屬曙光醫院乳腺科（上海200021）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率呈逐年上升趨勢［1?2］，我國癌癥中心最新流行病學數據顯示：乳腺癌的發病率居女性惡性腫瘤之首，病死率居第五位［3］。隨著各種診斷、治療技術的發展，乳腺癌已經成為預后較好的實體瘤之一［4］，患者術后生存時間顯著延長。然而，復發轉移仍是導致乳腺癌患者死亡的主要原因［5］。研究表明［6］，乳腺癌術后復發轉移往往隨時間呈雙峰變化，通常在手術后3～4年以及7～9年。中醫認為乳腺癌發生的本質在于“正虛毒聚”，而出現轉移的關鍵在于“正氣內虛”［7］。采用扶正祛邪的治療方法［8］，能有效防止乳腺癌術后的復發轉移，延長患者的生存時間［9］。既往研究顯示，乳癌術后方能夠有效減少乳腺癌患者術后5年內的復發轉移，提高其無病生存率，降低病死率［10］。但乳腺癌的復發轉移存在雙峰模式，針對乳腺癌手術后更遠期治療作用，尚缺乏相關臨床數據。本研究旨在觀察扶正祛邪的乳癌術后方對乳腺癌術后患者遠期預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2002年1月1日至2010年12月31日手術的乳腺癌患者共547 例，中藥組336例，脫落率為11.78%；最短服藥時間為1年，最長服藥時間為20年，平均服藥（6.33 ± 3.48）年。年齡28～75 歲，中位年齡51 歲。對照組211 例，脫落率為18.85%，年齡28～75 歲，中位年齡54 歲。納入標準：（1）經病理學檢查，明確診斷為原發性乳腺癌；（2）年齡≤75 歲的女性患者；（3）均接受標準化（手術± 化療± 放療± 內分泌）治療；（4）若接受中藥治療，必須在手術后1年內開始，治療時間≥1年。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性（表1）。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Patient characteristics between two groups 例（%）

1.2 治療方法 所有患者術后均接受標準西醫治療，中藥組患者在術后1年內開始服用“乳癌術后方”為基礎的中藥復方，且服藥時間需≥1年，“乳癌術后方”方藥組成：淫羊藿15 g、山萸肉9 g、茯苓12 g、白術12 g、莪術15 g、蜂房6 g 等。而對照組術后至末次隨訪時未接受“乳癌術后方”為基礎的中藥復方治療。

1.3 觀察指標 （1）無病生存期的計算是以乳腺癌手術時間為起始時間，以乳腺癌發生局部或區域復發、遠處轉移，或第二原發腫瘤確診，或由于任何原因引起死亡的時間為終點時間。（2）總生存期的計算是以乳腺癌手術時間為起始時間，以任何原因導致的患者死亡時間為終點時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。計數資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用生存分析中Kaplan?Meier 法估計無病生存率及總生存率，組間比較用Log?rank 檢驗，采用Cox 風險比例回歸模型進行相對危險度（haz?ard ratio，HR）檢驗。P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳癌術后方對乳腺癌患者無病生存期的影響 所有患者中位隨訪時間為138 個月（11.5年）。至隨訪結束，共觀察到有66 例患者出現復發或轉移，中藥組共35 例復發轉移，無病生存率為89.6%，對照組共31 例復發轉移，無病生存率為85.3%，雖然中藥組無病生存率較對照組有所提高，但差異無統計學意義（P＝0.087）。將患者根據手術后5年內、5～10年以及10年以上進行分層分析，結果顯示，在術后5年內，中藥組的無病生存率為97.3%，顯著高于對照組的93.8%（P＝0.046）；降低了58.0%的復發轉移風險。對于術后5～10年以及10年以上的患者，中藥組的無病生存率未見明顯提高（表2）。根據不同臨床及病理特征的亞組分析顯示，乳癌術后方對年齡> 50 歲、TNM I 期及三陰性乳腺癌患者降低復發轉移的效果最為明顯，能顯著提高其無病生存率（表3）。

2.2 乳癌術后方對乳腺癌患者總生存期的影響 本研究共觀察到58 例死亡患者，中藥組23例，對照組35 例。結果顯示，中藥組患者的總生存率為93.2%，顯著高于對照組的總生存率83.4%（P＜0.001），中藥組降低了64.4%的死亡風險。將患者根據手術后5年內、5～10年以及10年以上進行分層分析，結果顯示，在術后10年內，與對照組比較，中藥組總生存率均顯著提高，差異有統計學意義；對于術后10年以上的患者，中藥組總生存率的提高差異無統計學意義（表4）。根據不同臨床及病理特征的亞組分析顯示，乳癌術后方對年齡> 50 歲、腫瘤直徑為2～5 cm、淋巴結轉移≤3個、TNM Ⅱ期以及Luminal 型和三陰性的患者，能帶來顯著的生存獲益，提高其總生存率，降低死亡風險（表5）。

表2 乳癌術后方對術后不同時間乳腺癌患者復發轉移風險的影響Tab.2 Effect of Ru′ai Shuhou Recipe on disease free survival at different times after operation

表3 乳癌術后方對乳腺癌患者復發轉移風險影響的亞組分析Tab.3 Effect of Ru′ai Shuhou Recipe on disease free survival for subgroup analyses例（%）

表4 乳癌術后方對手術后不同時間乳腺癌患者死亡風險的影響Tab.4 Effect of Ru’ai Shuhou Recipe on overall survival at different times after operation

表5 乳癌術后方對乳腺癌患者死亡風險影響的亞組分析Tab.5 Effect of Ru′ai Shuhou Recipe on overall survival for subgroup analyses

3 討論

祖國醫學對乳腺癌復發轉移的認識由來已久。近年來，中醫藥治療已經成為乳腺癌綜合治療中非常重要的組成部分［11］。中醫學認為，乳腺癌出現復發轉移的關鍵在于“正虛毒聚”。乳腺癌患者雖經手術、放化療等治療，但癌毒其性頑劣，余毒終不能盡除，潛伏體內，當機體正氣虧虛時，伏邪余毒則復發走竄［12?13］。因而在治療時，不應僅局限于局部癌毒的旁竄過程，亦應顧及其整體及機體與癌毒之間的消長［14］。乳癌術后方是上海市名中醫陸德銘教授的經驗方，遵循扶正祛邪的基本治則，以淫羊藿、山萸肉、茯苓、白術等溫腎健脾，先后天同補，亦可調攝沖任，以扶正固本；又伍莪術、蜂房等活血化瘀、解毒抗癌之品，防余毒旁竄。該方臨床應用數十年，療效顯著。

既往研究發現，該方不僅能改善患者生理、情感及認識功能，提高生活質量［15?18］；而且能延遲乳腺癌患者復發轉移的時間，提高無病生存率，降低病死率［19］。但其對于乳腺癌術后患者的遠期治療作用，目前仍缺乏相關的臨床數據。本研究的中位隨訪時間為11.5年。結果發現，中藥組與對照組的總生存率分別為93.2%和83.4%，與SOFT 研究隨訪9年的結果中，總生存率分別為91.5%～93.3%的數據一致［20］。乳癌術后方能夠將患者的總生存率提高9.8%，降低了65.0%的死亡風險。同時，本次隨訪結果提示，乳癌術后方對10年無病生存率的影響作用不顯著（DFS：89.6%vs.85.3%）。結合前期研究，發現中藥治療可降低5年內乳腺癌患者的復發轉移事件，但在手術后超過5年的患者中，中藥組出現死亡的風險顯著降低，但對復發轉移率并無明顯降低作用。綜合分析發現，乳癌術后方可顯著提高乳腺癌患者遠期生存率；而對于復發轉移風險，主要在術后5年內的降低作用更明顯。因此，推測乳腺癌手術后早期采用中藥治療，可以降低術后近期復發轉移事件，從而延長患者遠期的生存時間。

亞組分析顯示，乳癌術后方可提高年齡> 50歲患者的無病生存率和總生存率，帶來更大的生存獲益；而對年齡≤50 歲的患者而言，復發和死亡的預防改善并未見明顯作用，可能與年輕乳腺癌患者預后本身較差有關［21］。同時，應當注意，年齡較大患者基礎疾病相對較多，乳癌術后方對年齡> 50 歲以上患者的生存獲益，可能與中藥的整體調節作用有關，在抗腫瘤復發轉移的同時兼顧對其他內科基礎疾病的整體調節，在一定程度上體現了本方具有顧護先后天正氣的作用。另外，不同分子分型的乳腺癌對應的臨床治療及預后都不盡相同［22?23］，探討乳癌術后方對不同分子亞型的臨床療效，為乳腺癌患者個體化治療提供有力的指導。乳癌術后方能顯著提高Luminal 型以及三陰性乳腺癌患者的總生存率，降低死亡風險。這一結果為不同患者的個性化辨證施治提供臨床依據，使“同病異治”、“因人制宜”的理論在乳腺癌治療中精準化，從而更好地發揮中醫藥優勢。

目前，中醫藥作為乳腺癌綜合治療的一部分已經得到大量臨床醫生和患者的接受和支持。但是，中藥的標準化治療目前仍未實現，中醫藥治療的開始時機以及持續時間尚缺乏多中心大樣本的臨床研究證據；如何發揮中醫藥作用多靶點的優勢，實現精準醫學時代的中醫藥精準治療，不僅需要更大樣本量、更完善、更科學的試驗設計，而且需要借助大數據、網絡信息智能化的平臺、多個中心的緊密合作。本文通過回顧性分析547 例乳腺癌患者10年的隨訪數據，探討中藥治療對于防治乳腺癌術后復發轉移的遠期療效，為后續更深入的多中心、跨學科研究提供基礎。

此外，本研究也存在一些局限性：缺乏多中心及更大樣本數據；回顧性研究可能存在混淆偏倚；隨訪過程中存在一定比例的數據丟失。綜上所述，未來研究需不斷改進，為中醫藥乳腺癌的診治提供更多循證依據。