布瓦西坦合成工藝改進

龍明淵，丁麗

(1.浙江美諾華藥物化學有限公司，浙江 上虞 312369；2.天祥域通(上海)質量服務有限公司，上海 200010)

0 引言

布瓦西坦于2016年2月19日被美國食品和藥物管理局(FDA)批準[1]，主要用于16歲患者及以上的部分性癲癇發作，輔助治療伴隨或不伴隨繼發性全身發作[2]。與上一代藥物左乙拉西坦相比，布瓦西坦藥有相似的化學結構和作用機制，是自2013年以來FDA批準的首個治療部分性癲癇發作的抗癲癇藥物。根據國家食品藥品監督管理局統計，我國抗癲癇藥物市場己獲生產批文的品種17個，進口批文的品種7個，國內抗癲癇藥物市場穩健發展[3]。布瓦西坦具有高度的親和力，可選擇性的結合突觸囊泡蛋白2A(SV2A)，是AED左乙拉西坦的作用位點。SV2A位于突觸前膜，參與調解神經遞質的釋放和囊泡循環，進而維持著突觸囊泡的正常功能[4]。AED與SV2A結合可減少興奮性神經遞質的釋放，并通過調節腦內興奮性遞質和抑制性遞質的平衡達到控制癲癇發作的效果[5]。布瓦西坦的親和力是左乙拉西坦的15～30倍，使其使用劑量降低約10倍[6]。布瓦西坦作用機制單一，除作用于SV2A外，不具備傳統抗癲癇藥的藥理活性[7]。

本項目產品以對甲苯亞磺酸鈉為起始原料，經過偶聯、加成環合、開環偶聯、開環酰胺化、環合、還原脫羥基、脫甲苯磺酰基制備布瓦西坦粗品，最后精制得到布瓦西坦。該工藝路線原料成本低，工藝安全環保，制備的產品與同類產品相比品質佳、性能優異，市場需求量大，競爭力強。反應路線如圖1所示。

圖1 布瓦西坦合成路線

1 實驗部分

第一步：對甲苯磺酰乙腈(INT-1)制備。向反應釜中加入水、對甲苯亞磺酸鈉、氯乙腈，升溫，保溫反應4.5～5 h。降溫后保溫攪拌50～60 min，離心、干燥得到對甲苯磺酰乙腈。

第二步：INT-2制備。向反應釜中加入乙醇、INT-1及乙醇鈉，室溫攪拌，然后滴加環氧氯丙烷，加畢后保溫攪拌反應2.5～3 h，再加入水和二氯甲烷攪拌，靜置分液，有機相濃縮得油狀液體，加入水、氫氧化鈉及甲苯，加熱至回流，保溫反應2～2.5 h，然后降溫，分液，有機相中加入濃鹽酸、甲苯，加熱至回流，保溫反應2.5～3 h，降溫后分液，收集有機相，有機相加入飽和碳酸氫鈉水溶液攪拌20～25 min，靜置分液，有機相加入水攪拌，靜置分液。收集有機相減壓濃縮，加入乙醇，濃縮后再加入異丙醇，升溫溶清，緩慢降溫析晶，離心干燥得INT-2。

第三步：INT-3制備。反應釜中加入四氫呋喃、碘化亞銅、INT-2，冰浴降溫后滴加乙基氯化鎂，加完后保溫反應30 min。然后加入飽和氯化銨水溶液淬滅，再加入甲基叔丁基醚繼續攪拌，靜置分液，飽和氯化銨水溶液洗有機相，有機相減壓濃縮，加入無水乙醇繼續濃縮至無液體流出。濃縮液中加入無水乙醇，升溫溶清后降溫析晶，然后離心、干燥得INT-3。

第四步：INT-4制備。反應釜中依次加入甲醇、甲醇鈉和SM4，攪拌均勻后加入INT-3，加熱升溫，蒸餾除去部分溶劑后保溫反應15～16 h，再加入水和乙腈，加熱至溶清，緩慢降溫析晶，然后離心、干燥得INT-4。

第五步：INT-6制備。反應釜中依次加入INT-4、二氯甲烷和水，再加入TEMPO、溴化鉀，分批加入高碘酸鈉，保溫反應，反應結束后加入三乙胺及水，萃取，有機相用稀鹽酸洗滌，然后用飽和食鹽水洗滌，收集有機相，濃縮至干，再用二氯甲烷攪拌溶解，加入三乙基硅烷和三氟乙酸，繼續保溫反應12～14 h，反應結束后加入二氯甲烷和水，靜置分層，收集有機相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后濃縮有機相，并在加入異丙醇和正庚烷，加熱至溶清，緩慢降溫析晶，過濾得到濕品，將濕品及乙腈加入反應釜中，升溫至溶清，緩慢降溫析晶，然后離心、干燥得INT-6。

第六步：INT-7制備。將INT-6及DMF加入至反應釜中，再加入無水醋酸鈉和鎂粉，升溫，緩慢滴加醋酸，滴加完畢后，保溫反應，反應結束后冷卻至室溫，加入乙酸乙酯，攪拌后過濾，濾液用飽和食鹽水洗滌，在減壓濃縮得到布瓦西坦粗品(INT-7)。

第七步：API制備(精制)。將異丙醚和INT-7加入至反應釜中，攪拌升溫至固體溶解，緩慢降溫析晶，離心、干燥得到API。

2 性能檢測

2020年11月，本產品通過紹興市質量技術監督檢測院檢測(報告編號：(2020)HGB02005)，檢測結論為：所檢樣品，其檢驗項目均符合標準要求。檢測結果如表1所示。

表1 產品性能檢測結果

3 結語

(1)本文布瓦西坦的合成以對甲苯亞磺酸鈉為起始原料，經過偶聯、加成環合、開環偶聯、開環酰胺化、環合、還原脫羥基、脫甲苯磺酰基來制備布瓦西坦，該工藝路線原料成本低，產物純度高。

(2)本文布瓦西坦中間體INT-3，(S)-4-丙基-3-對甲苯磺酰-二氫呋喃-2-酮)的合成以對甲苯磺酰乙腈為原料，與R-環氧氯丙烷進行加成環合，再與乙基氯化鎂開環偶聯合成，該工藝路線原料易得，產物收率高。

(3)本文布瓦西坦中間體IV合成過程中，采用有機堿醇鈉作為催化劑，使R-環氧氯丙烷與對甲苯磺酰乙腈中的氰基進行加成反應。

(4)本文布瓦西坦中間體IV合成過程中，采用碘化亞銅作為催化劑，使得乙基氯化鎂與環丙基進行開環偶聯反應。

(5)本文布瓦西坦中間體INT-4，(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧丁烷-2-基)-3-(羥甲基)-2-甲苯磺酰基己酰胺的合成，采用有機堿為催化劑，使得(2S)-氨基丁酰胺鹽酸鹽上氨基與中間體上的環丁內酯進行開環酰胺化反應。

(6)本文布瓦西坦中間體INT-6，3-甲苯磺酰基布瓦西坦，采用TEMPO作為偶聯劑，高碘酸鈉作為質子化試劑，有效促進內酰胺的合成，再經過三乙基硅烷和內酰胺環上的羥基形成氧硅烷活性中間體，再經過鎂粉還原，脫羥基合成。