重組人尿激酶原和阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的臨床對照研究

陳峰，吳克文，袁錦波

（東莞市中堂醫院 內二科，廣東 東莞 523220）

0 引言

近年來我國的流行病學資料表明，腦血管疾?。X卒中）在人口死因順序中居第一位，已超過心血管病、COPD，是致殘的首要病因，也是癡呆的第一位病因。中國人群總體的終身卒中風險和男性的風險分別高達39.3%（95%不確定度區間為37.5～41.1）和41.1%（95%不確定度區間為39.2～42.9），在同項比較中均居于全球首位。其中急性缺血性腦卒中占卒中的60%～80%[1]。在急性缺血性腦卒中，靜脈溶栓治療時目前恢復血管再通的主要措施，在各國指南中仍是首選的治療方案。重組組織型纖溶酶原激活劑（阿普替酶）和尿激酶是我國目前使用的主要溶栓藥物，其中阿普替酶已是國際公認的合理有效的溶栓藥物，而尿激酶在我國九五攻關課題“急性缺血性腦卒中6h內的尿激酶靜脈溶栓治療”試驗中，證實國產尿激酶的安全性[2]。本研究選擇2019年1月至2021年1月對急性缺血性腦卒中患者進行阿普替酶和重組人尿激酶原靜脈溶栓治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

臨床選擇2019年1月至2021年1月在本院接受診治的急性缺血性腦卒中病人40例，納入標準：有缺血性卒中導致的神經功能缺損癥狀；年齡≥18歲、≤80歲，男女均可；從卒中癥狀發生至進行溶栓時間≤4.5h（卒中發作時間定義為患者神經功能癥狀無缺損的最后時間。對于醒來時發現卒中癥狀的患者，定義卒中發生于患者開始入睡時）；卒中臨床表現持續至少30min，在入組前未有明顯改善；NIHSS量表評分≥4分且≤25分；腦CT無明顯早期腦梗死低密度改變；患者和/或法定監護人愿意參加本實驗，并同意簽署知情同意書，本研究經本院醫學倫理委員會審批通過。排除標準：頭顱CT提示大面積梗死（梗死面積＞1/3大腦中動脈供血區）；顱內出血（包括腦實質出血、腦室內出血、蛛網膜下腔出血、硬膜下/外血腫等）；既往顱內出血史；近3個月有嚴重頭顱外傷史或卒中史；明確有顱內腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤病史；近期（3個月）有顱內或椎管內手術；近2周內有嚴重外傷或大型外科手術；近3周內有胃腸或泌尿系統出血、活動性內臟出血、主動脈弓夾層；近1周內有不易壓迫止血部位的動脈穿刺；急性出血傾向（血小板計數低于100×109/L）；24h內接受過低分子肝素治療；口服抗凝劑且INR＞1.7或PT＞15s；48h內使用凝血酶抑制劑或xa因子抑制劑或各種實驗室檢查異常；血糖低于2.8mmol/L或＞22.22mmol/L；卒中開始時有癲癇發作；近2個月有心肌梗死史；女性患者妊娠期、哺乳期、月經期；癡呆；既往疾病遺留較重的神經功能殘疾、卒中發病前改良Rankin量表評分（mRS）≥2分。其中男28例，女12例；發病部位：基底節區32例，其他8例；發病至入院治療時間0.5～4h，平均（2.5±1.2）h；年齡18～80歲，平均（56.5±3.2）歲；根據隨機數字表法分為試驗組（n=20）、對照組（n=20），兩組患者的平均年齡、性別、發病至入院治療時間、平均病程等臨床資料大體一致（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法

試驗組應用注射用重組人尿激酶原溶栓治療，一次用量35mg，先將15mg（3支）注射用重組人尿激酶原用10mL生理鹽水溶解后，3min內靜脈推注完畢，其余20mg（4支）溶于90mL生理鹽水，30min內靜脈滴注完畢。對照組：應用阿替普酶靜脈溶栓治療，rtPA 0.9mg/kg（最大劑量為90mg）靜脈滴注，其中10%在最初1min內靜脈推注，其余持續滴注1h。比較兩組給藥后90天mRS評分0～1的受試者比例；比較兩組的不良事件：7天內全因死亡、明確的缺血性腦卒中復發、90天內全因死亡、癥狀性顱內出血事件、嚴重系統性出血事件等的發生率；比較兩組給藥后24hNHISS評分與基線相比的差值、給藥后90天NHISS評分；比較兩組給藥后24hNIHSS評分較基線下降≥4分（或NIHSS評分≤1）的受試者比率。

1.3 藥物

注射用重組人尿激酶原（商品名：普諾克；生產企業：上海天士力藥業有限公司；國藥準字：S20110003），注射用阿替普酶（商品名：愛通立；生產企業：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG；批準文號：S20160055）。

1.4 評估標準

神經功能缺損程度評估標準：NIHSS評分內容為意識、凝視、視野、面癱、運動、感覺、語音、構音、忽視等。重度＞16分，中度8～16分，輕度＜8分。mRS評分標準：6分，死亡；5分，臥床不起，失禁，完全不能自理，需長期護理；4分，中重度神經功能障礙，沒有幫助不能行走和自理，靠輪椅行走；3分，中度神經功能障礙，需一些幫助，但能自己行走；2分，輕度神經功能障礙，影響患者日常生活，但能自理；1分，極輕微神經功能障礙但不影響患者日常生活；0分，完全無癥狀[3]。

1.5 統計學方法

全部數據傳輸至SPSS 19軟件進行統計學分析處理，計數資料為χ2檢驗，[n(%)]表示，計量資料為t檢驗，表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床效果分析

試驗組給藥后90天mRS評分0～1的受試者比例、給藥后24h NIHSS評分較基線下降≥4分（或NIHSS評分≤1）的受試者比率顯著高于對照組，（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床效果分析[n(%)]

2.2 兩組NIHSS評分分析

試驗組給藥后24hNHISS評分與基線相比的差值顯著高于對照組（P＜0.05）；試驗組給藥后90天NHISS評分顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組NIHSS評分分析()

表3 兩組NIHSS評分分析()

2.3 兩組不良事件分析

試驗組7天內全因死亡、明確的缺血性腦卒中復發、90天內全因死亡、癥狀性顱內出血事件、嚴重系統性出血事件等的發生率與對照組相比差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良事件分析

3 討論

本研究觀察急性缺血性腦卒中進行阿普激酶與重組人尿激酶原靜脈溶栓治療的臨床效果研究，結果顯示：試驗組給藥后90天mRS評分0～1的受試者比例、給藥后24hNIHSS評分較基線下降≥4分（或NIHSS評分≤1）的受試者比率顯著高于對照組（P＜0.05）；試驗組給藥后24hNHISS評分與基線相比的差值顯著高于對照組（P＜0.05）；試驗組給藥后90天NHISS評分顯著低于對照組（P＜0.05）；試驗組7天內全因死亡、明確的缺血性腦卒中復發、90天內全因死亡、癥狀性顱內出血事件、嚴重系統性出血事件等的發生率與對照組相比差異不顯著（P＞0.05），與趙嚴等[4]的研究結果大體一致，重組人尿激酶原是一類新型溶栓藥物，為特異性纖溶酶原激活劑，是尿激酶的前提，pro-UK不同于UK，對纖溶酶原的激活具有纖維蛋白選擇性[5-6]。因此，作為溶栓制劑具有較低的出血傾向，同時又具有溶栓作用強、再通率高等優點，近年來受到廣泛關注[7-8]。重組人尿激酶原被稱為第二代纖溶酶原激活劑。重組人尿激酶原能夠直接激活血栓表面的纖溶酶原轉變為纖溶酶，靜脈予以本藥，在循環系統中rhPro-UK表現相對活性狀態，對血漿內源性纖溶酶原影響較小，在血栓表面，被激肽酶或纖溶酶激活，部分變成雙鏈UK[9-10]。后者激活結合在血栓表面構型有所改變的纖溶酶原變成纖溶酶，使血栓纖維蛋白部分溶解[11-12]。當血栓纖維蛋白暴露出E片段，rhPro-UK能直接激活結合在該片段C段兩個賴氨酸殘基上的纖溶酶原，其活性增加500倍，產生大量纖溶酶使血栓纖維蛋白迅速降解，血栓溶解[13-15]。本研究發現，重組人尿激酶原應用于急性缺血性腦卒中，其有效性和安全性不差于阿替普酶。綜上所述，急性缺血性腦卒中進行重組人尿激酶原靜脈溶栓治療可顯著改善病人的神經功能缺損程度，不良事件發生比例較低，用藥的有效性和安全性較高，值得臨床推廣。