GnRHa聯(lián)合GH治療中樞性性早熟或快速進展型青春期女孩有效性及安全性研究

黃秒，董國慶，蘇月月

（南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院 兒科，廣東 深圳 518028）

0 引言

中樞性性早熟（CPP）主要是指因下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動而促使女孩8歲前，男孩9歲前即出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育以及第二性征出現(xiàn)[1]。臨床上將8歲開始出現(xiàn)性發(fā)育，且性發(fā)育進程快速，從一個發(fā)育分期進展至下一分期的時間＜6個月稱之為快速進展型青春期[2]。無論是CPP亦或是快速進展型青春期均可能因生長的提前加速、骨齡遠超同齡、骨骺預后時間減短等引起女孩成人身高異常，繼而出現(xiàn)低矮身材以及相應心理問題或社會行為異常。由此可見，早期有效治療CPP或快速進展型青春期女孩顯得尤為重要，亦是臨床重點關注的問題之一。目前，臨床上針對上述女孩的主要治療目標為抑制性發(fā)育進程，延長骨骼的成熟時間，最終實現(xiàn)成人身高的改善，在最大程度上減少或避免心理、行為問題的發(fā)生[3]。目前，臨床上主要是通過促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）對CPP及快速進展型青春期女孩進行治療，可幫助女孩達到或接近于遺傳靶身高，同時不會對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生嚴重影響[4]。然而，隨著近年來人們生活水平的不斷提高以及健康意識的逐漸加強，單純的GnRHa治療成年終身高改善并不理想。鑒于此，本文通過研究GnRHa聯(lián)合GH治療CPP或快速進展型青春期女孩有效性及安全性，旨在為臨床用藥方案的選擇提供思路支持，現(xiàn)作以下報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將深圳市婦幼保健院從2018年6月至2019年12月收治的CPP或快速進展型青春期女孩128例納入研究。將其按照治療方式的差異分為GnRHa治療組45例，GnRHa聯(lián)合GH治療組40例，未治療組43例。CPP診斷標準如下[5]：①8歲之前出現(xiàn)第二性征；②線性生長加速，且年生長速率高于正常兒童；③骨齡超過實際年齡1歲；④HPGA功能啟動，血清促性腺激素以及性激素超過青春期水平。快速進展性青春期診斷標準如下：8歲后即出現(xiàn)第二性征，性發(fā)育進程迅速，從一個發(fā)育分期進展至下一分期的時間＜6個月。入選標準：①所有受試者均符合上述相關診斷標準；②入院前尚未接受過相關治療；③無GnRHa或（和）GH治療禁忌證者；④所有研究對象符合（年齡＞6歲；骨齡≤11.5歲；且骨齡＞實際年齡1歲）。剔除標準：①心、肝、腎等重要臟器發(fā)生嚴重病變者；②高度過敏體質(zhì)者；③合并嚴重感染性疾病，免疫性疾病，惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾病者；④明確診斷為其他病因?qū)е碌纳L發(fā)育異常者；⑤合并糖尿病者；⑥乙肝病毒檢測抗-HBC、HBSAG以及Hbeag陽性者；⑦研究過程中因各種原因退出或失訪者。本研究與《赫爾辛基宣言》相關要求相符。

1.2 方法

GnRHa治療組予以單純GnRHa治療，即肌內(nèi)注射醋酸曲普瑞林（輝凌制藥FERRING生成，批準文號：國藥準字H20140123），28d/次，首次劑量為100μg/kg，維持劑量為80μg/kg，最大劑量不得超過3.75mg，持續(xù)治療3年。GnRHa聯(lián)合GH治療組則在GnRHa治療組的基礎上增用GH治療：重組人生長激素注射液（賽增）（長春金賽藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字S20050025，規(guī)格30IU/10mg/3mL/瓶），用藥次數(shù)為1次/Qn，給藥時間為睡前30min。對照組為未治療組，指未予以上藥物干預，僅通過調(diào)節(jié)生活方式，6月隨訪一次患者。

1.3 觀察指標

所有研究對象由專門內(nèi)分泌科醫(yī)生進行隨訪登記。

（1）隨訪記錄：①體格檢查。身高、體重、腰圍、臀圍、生長速率、Tanner分期指標；②實驗室檢查。血常規(guī)、血生化、糖代謝指標、甲狀腺功能、乙型肝炎病毒檢測、性腺功能相關激素；③影像學。B超(子宮及卵巢)、骨齡、MR檢查（下丘腦及垂體）。

（2）骨齡使用Greulich和Pyle Atlas（GP圖譜）測量，精度為±0.1cm。

（3）遺傳靶身高(Tht，父親身高+母親身高/2-5cm)、以身高計算年齡(HA)、根據(jù)骨齡(BH)計算出的身高預測的成年時的身高（PAH)，年生長速率（GV），身高標準差值（HtSDS）=(身高-平均身高相同人口)/同一人口身高的標準偏差。

（4）分析三組患者治療前、治療第1年、治療第2年、治療第3年時的預測成年終身高（PAH）、骨齡（BA）的身高標準差積分（HtSDSBA）、生長速率（GV）。以及GnRHa治療組與GnRHa聯(lián)合GH治療組不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)處理軟件為SPSS 22.0，計數(shù)/計量資料以%/()表示，開展χ2/t檢驗。多組間計量資料的分析采用方差分析，計算F值，P＜0.05預示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 GnRHa治療組治療前后PAH、BA、HtSDSBA、GV評價

GnRHa治療組治療后2年PAH（160.42±4.18）cm明顯高于初始PAH（157.61±3.96）cm，且治療第1年、治療第3年的HtSDSBA明顯高于治療前，治療第2年、治療第3年的GV相較于治療第1年明顯降低（均P＜0.05），見表1。

表1 GnRHa治療組治療前后PAH、BA、HtSDSBA、GV評價（）

表1 GnRHa治療組治療前后PAH、BA、HtSDSBA、GV評價（）

2.2 GnRHa聯(lián)合GH治療組治療前后PAH、BA、HtSDSBA、GV評價

GnRHa聯(lián)合GH治療組HtSDSBA在治療前后第1年和第3年的身高SDS升高；治療后2年PAH（157.13±4.76）cm，明顯高于治療前的（154.62±3.42）cm；治療第1年、治療第2年、治療第3年GV均高于治療前（均P＜0.05），見表2。

表2 GnRHa聯(lián)合GH治療組治療前后PAH、BA、HtSDSBA、GV評價（）

表2 GnRHa聯(lián)合GH治療組治療前后PAH、BA、HtSDSBA、GV評價（）

2.3 無治療組不同時間點PAH、BA、HtSDSBA、GV評價

HtSDSBA在第1年和第3年的身高SDS比較無明顯差異；2年后PAH（153.12±2.14）cm明顯低于初始PAH（156.23±4.15）cm；GV在治療第1年為（8.12±2.34）cm、第2年（5.32±4.23）cm、第3年（4.54±2.53）cm，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 對照組不同時間點PAH、BA、HtSDSBA、GV評價（）

表3 對照組不同時間點PAH、BA、HtSDSBA、GV評價（）

2.4 GnRHa治療組與GnRHa聯(lián)合GH治療組不良反應發(fā)生情況分析

GnRHa治療組未見明顯不良反應，GnRHa聯(lián)合GH治療組僅出現(xiàn)2例亞臨床甲低，且在1年后恢復正常。

3 討論

迄今為止，關于CPP或快速進展型青春期的具體發(fā)病機制尚未完全闡明，目前普遍認為可能和環(huán)境激素、飲食、不良生活習慣以及營養(yǎng)狀態(tài)等多種因素密切相關[6-7]。現(xiàn)階段，全球范圍內(nèi)針對CPP或快速進展型青春期女孩的治療以GnRHa為主，其主要是通過取代促性腺激素釋放激素第六位、第十位點的氨基酸獲得的一種化合物，相較于GnRH具有較長的半衰期以及更顯著的受體結(jié)合能力，因此可發(fā)揮較強的垂體分泌促性腺激素作用，目前臨床上應用較為廣泛的曲普瑞林以及亮丙瑞林制劑藥效是天然GnRHa的15～200倍。相關研究報道顯示[8-9]，GnRHa治療CPP或快速進展型青春期不會對患者的甚至功能產(chǎn)生影響，且在停藥后下丘腦-垂體-性腺軸功能會在短時間內(nèi)恢復正常，同時會提高腺激素以及雌激素的表達水平，進一步促進子宮、卵巢發(fā)育恢復正常。然而，另有相關研究報道指出[10-11]，部分患者在接受GnRHa治療的患者可能出現(xiàn)血管運動性癥狀以及骨密度下降等一系列毒副作用，繼而對整體療效產(chǎn)生負面影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，在接受GnRHa治療的CPP女孩中，而PAH高于初始PAH，其中GnRHa聯(lián)合GH治療顯示身高增加明顯，證實了GnRHa聯(lián)合GH治療的有效性。既往研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa聯(lián)合GH應用于CPP患者中，可明顯改善患者預測成年身高、年生長速度以及HtSDSBA[12]。考慮原因可能在于：GnRHa是目前臨床上用以治療CPP或快速進展型青春期的首選藥物，其可持續(xù)作用在垂體中的GnRH受體，從而對卵泡刺激素以及血清促黃體生成素分泌產(chǎn)生抑制作用，進一步導致下丘腦-垂體-性腺軸功能遭受抑制，繼而促使性激素分泌的下降，延長骨齡成熟時間以及骨生長時間，避免骨骺的過早融合，最終達到改善身高的目的[13-15]。而生長激素屬于腺垂體細胞分泌的蛋白質(zhì)，亦是肽類激素之一，對神經(jīng)組織之外的所有其他組織的生長均有一定的積極促進作用，同時有助于刺激機體代謝過程以及蛋白質(zhì)合成，且有效促進骨骼的線性生長，進一步達到改善患者骨骼發(fā)育狀態(tài)的目的[16-18]。兩藥聯(lián)合應用可發(fā)揮一定的協(xié)同互補作用，最終達到提高臨床治療效果，改善患者預后的目的。這在既往相關研究報道中得以佐證[19]：GnRHa聯(lián)合GH治療可有效彌補GnRHa限制骨生長的不足，繼而獲取更為理想的效果。此外，GnRHa治療組未見明顯不良反應，GnRHa聯(lián)合GH治療組僅出現(xiàn)2例亞臨床甲低，且在1年后恢復正常。這提示了GnRHa聯(lián)合GH應用于CPP或快速進展型青春期患者的治療中，具有較好的安全性。這與陳秋莉的研究報道相似[20]：GnRHa聯(lián)合GH應用于CPP女童的治療中，未出現(xiàn)明顯不良反應，且各項實驗室指標水平均無異常。

綜上所述，對于年齡＞6歲；骨齡≤11.5歲；且骨齡＞實際年齡1歲CPP或快速進展型青春期女孩應用GnRHa聯(lián)合GH治療成年身高改善效果顯著，且具有較好的安全性，臨床推廣應用價值較高。