拮抗劑方案在卵巢高反應人群中的應用進展

蔡馥蔓

摘要：卵巢高反應是指在促排卵期間，對促性腺激素過度敏感，出現卵泡過多發育的情況，容易出現卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。目前對于卵巢高反應暫無統一標準，卵巢高反應常見人群為多囊卵巢綜合征（PCOS）、瘦弱且體重指數較低的患者。目前有研究指出，促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant），能夠降低PCOS患者OHSS發生率，已經在臨床獲得一定認可，但作用機制與應用仍存在一定爭議。

關鍵詞：拮抗劑方案;卵巢高反應;卵巢過度刺激綜合征

【中圖分類號】R271.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）08-337-01

在輔助生殖技術下，控制性超促排卵期間阻止黃體生成激素（LH）峰過早出現，避免卵泡發育不同步，提前出現黃素化，從而獲得優質的卵母細胞，能夠保證妊娠[1]。由于卵巢的反應與基礎激素、年齡、BMI、AMH等密切相關，在ART 周期中約 3%～8% 的患者為卵巢 高反應，75%～90% 的患者卵巢反應正常，9%～25% 的患者卵巢反應低下 。對卵巢高反應患者選擇合適的個體化 促排卵方案不但能獲得合適的卵子數、胚胎數及較好的妊

娠結局，同時還能有效避免中、重度 OHSS 的發生[2]。已經有研究顯示[3]，GnRH-ant方案可降低重度OHSS風險，減少促排卵中Gn用量，因此該方案已經廣泛應用與臨床中。近年來，GnRH-ant在國內已經上市，成為生殖領域重點觀察對象，本文通過綜述其在卵巢高反應患者中的使用，報道如下。

1. 促排卵藥GnRH拮抗劑（GnRH-ant）作用機制

目前廣泛在臨床使用的GnRH-ant制劑是第三代拮抗劑，主要為加尼瑞克、西曲瑞克[4]。與一代、二代不同的是，第三代GnRH-ant是以非天然氨基酸替換修飾GnRH分子，競爭性結合垂體GnRH受體，能夠直接抑制卵泡刺激素（FSH）與LF分泌，藥物安全性較高，不會出現過敏紅腫的情況[5]。同時第三代GnRH-ant受體親和力更強，生物利用度更高，其本身無生物學活性，抑制Gn消耗GnRH受體;對垂體的抑制呈可逆性，用藥后腺垂體仍保持對Gn的反應性;用藥后恢復快，停藥48h后可解除對垂體的抑制，對機體黃體功能影響較小。使用GnRH-ant后能夠減少Gn使用時間，縮短卵泡刺激天數，減少卵泡數目，降低卵巢過度刺激綜合征發生，并降低了卵巢囊腫發生，減少了因過度刺激導致的有創治療，降低入院率[6]。

2. 不同給藥方案

2.1 單次及多次用藥方案

由于GnRH-ant劑型不同，給藥方式也存在一定差異，單次用藥方案一般在COH第7天，或者最大卵泡直徑達到14mm時，單次注射Cetrorelix 3mg避免LH峰提早出現。在單次注射后，需要根據血清LH水平、卵泡發育情況決定是否追加藥物[7]。多次用藥方案，使用Gn的第5-6日或主導卵泡直徑達14 mm時起，每日注射GnRH-ant。單次用藥優勢在于減少了患者就診次數，能夠使得治療方案更加簡單，但由于單次用藥劑量較大，使得治療費用較高，一般采取多次用藥方案。

2.2 固定方案及靈活方案

固定方案將添加GnRH-ant的時間固定于應用Gn的第5-6日，當至少 3 個卵泡徑線≥17

mm 或 2 個卵泡徑線≥18mm，且至少 60%的卵泡 ≥15 mm 時，給予hCG。而靈活方案可根據主導卵泡大小、雌激素決定，但目前暫無統一標準。一般選擇在卵泡平均直徑達12-14mm，LH>10U/L，加用GnRH-ant[8]。由于LH對卵泡發育成熟較為重要，靈活方案可根據患者LH水平，調節GnRH-ant用量，能夠很好的控制內源性LH峰，同時血清LH不會下降過低，保證了臨床妊娠率，減少Gn用藥，降低對卵巢的刺激，減輕了患者負擔[9]。對于卵巢低反應（POR）患者，使用靈活低劑量方案，能夠減少相關不良反應，提升了胚胎質量，使得新鮮周期胚胎移植率明顯上升。但有學者認為，雖然靈活方案的Gn用量低，時間短，凍胚數量增加，但固定方案妊娠率更高，可能是因為靈活用藥方案中募集卵泡數目多，子宮內膜容受性下降，降低了妊娠率[10]。

2.3 衍生方案

GnRH-ant方案在臨床應用發展過程期間，聯合其他促排卵藥物，產生了諸多的衍生方案，為臨床個體化用藥方案提供了新思路[11]。Gn是臨床COH中常用藥物，與OHSS發生風險存在一定關系，但價格較高，注射存在損傷性。還有學者聯合氯米芬（CC）或芳香化酶抑制劑等方案，可減少Gn類藥物導致的不良反應，降低OHSS發病風險[12]。

3. 臨床安全性

GnRH-ant作為COH方案，目前使用較為廣泛，但其臨床安全性存在一定爭議，包括妊娠結局、子宮內膜容受性，均需要加大研究。與GnRH-a傳統長方案相比，拮抗劑方案可降低OHSS發生，但對患者妊娠率的影響并不清楚[13]。GnRH及其受體，可在正常子宮內膜細胞中動態表達，直接與GnRH受體結合，可能會影響卵泡發育。而早期有研究發現，促排卵在獲卵數較多、質量相對較好的情況下，妊娠率仍不夠理想，降低子宮內膜對胚胎的容受性，是導致妊娠率低的主要原因[14]。

雖然已經有研究證實，相對于GnRH-a長方案，使用GnRH-ant方案會導致較低的妊娠率，但國外有學者進行大量前瞻性研究后，發現在IVF/ICSI中使用拮抗劑，新生兒相關不良解決并未增加。COH中應用拮抗劑后，胎兒畸形率占3%左右，對活產胎兒智力、身高、體重發育并無不良反應[15]。

4.小結

臨床上選擇合適的超促排卵方案，對于患者是否出現卵巢高反應，甚至OHSS，超促排卵方案 至關重要。 GnRH-a 長方案因垂體降調節作用，卵泡發育同步性好、妊娠結局良好，臨床應用時間長，可借鑒經驗多;而 GnRH-ant方案因拮抗劑注射后可迅速產生拮抗 Gn 效應，無垂體的過度抑制，用藥簡單，所以 Gn 用量少、Gn 天數短、扳機日E2 水平低、可降低 OHSS 的發生率、應用人群廣（卵巢高、正常、低反應不同人群）等優勢，在我國的臨床應用也日趨廣泛，是近年的研究熱點，但由于GnRH-ant 方案在我國應用時間尚短，臨床經驗尚在積累階段，目前已有報道多為GnRH-ant方案與 GnRH-a 長方案基于新鮮周期的臨床應用，仍需進一步研究。對預期卵巢高反應人群，控制 Gn 用量及獲卵數至關重要，由于GnRH-ant 方案拮抗劑作用時間短，卵泡同步性較 GnRH-a 長方案差，減少了多卵泡發育的風險。GnRH-ant方案不僅Gn 用量、Gn天數少于GnRH-a 長方案，成熟卵子數也明顯低于 GnRH-a長方案。也印證了在控制獲卵數方面，GnRH -ant方案優于 GnRH-a長方案。多項研究[16，17]提示GnRH-ant 方案能明顯降低 OHSS 的發生率，是 GnRH-ant 方案臨床應用的一 大亮點。GnRH-ant方案作為新一代COH方案，在臨床中應用優勢與安全性已經較大認可，目前適用人群也不斷擴大，但由于GnRHA相比其他促排卵藥物上市晚，在不孕不育患者中的使用仍存在一定爭議，因此在今后的生殖研究上仍需要不斷深入研究，根據患者情況對用藥方案及時調整，加強個體化用藥，擴大GnRH-ant方案臨床發展空間。

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