來(lái)氟米特治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效及對(duì)炎癥因子的影響分析

陳宇航 辛盼盼 黃懿敏

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)好發(fā)于育齡女性,是風(fēng)濕免疫科的常見(jiàn)疾病,其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚［1,2］。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是在遺傳、環(huán)境和激素水平等多種因素作用下SLE患者的機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生了多種自身抗體,進(jìn)而導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)及其臟器受累、損傷,疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有多種多樣的細(xì)胞因子及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整體參與調(diào)控過(guò)程［3］。長(zhǎng)期以來(lái)糖皮質(zhì)激素是治療SLE 的主要藥物,而近年來(lái)生物制劑的療效得到了廣泛的肯定,但由于其價(jià)格昂貴而難以推廣應(yīng)用,因此糖皮質(zhì)激素聯(lián)合新型免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療方案成為了治療SLE 新的研究熱點(diǎn)。本文通過(guò)來(lái)氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松)治療SLE患者,對(duì)比分析其臨床效果及患者體內(nèi)炎癥因子水平的變化,探討該治療方案對(duì)SLE 的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇于2017 年8 月～2020 年8 月在本院(惠州市中心人民醫(yī)院)門(mén)診及住院治療的SLE患者60 例。其中,男14 例,女46 例,年齡24～65 歲。隨機(jī)將60 例患者分為對(duì)照組和研究組,每組30 例。對(duì)照組男8 例,女22 例；年齡23～65 歲,平均年齡(44.6±10.7)歲；病程6.5～66.4個(gè)月,平均病程(34.4±15.6)個(gè)月。研究組男6例,女24例；年齡22～65歲,平均年齡(42.1±11.2)歲；病程7.3～71.2 個(gè)月,平均病程(32.7±16.1)個(gè)月。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。項(xiàng)目獲得本單位倫理委員會(huì)的許可,入組的所有患者對(duì)項(xiàng)目充分知情、理解并簽署同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997 年修訂的SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②SLE 疾病活動(dòng)指數(shù)(stemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)≥10 分；③年齡≥20 歲且≤65 歲；④入組前1 個(gè)月內(nèi)未使用免疫抑制劑或者糖皮質(zhì)激素等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<20 歲以下或>65 歲的患者；②合并各種腫瘤的患者；③合并其他免疫性疾病的患者；④合并炎癥、發(fā)熱或不能合作的患者；⑤合并妊娠或哺乳期患者。

表1 兩組患者一般資料比較［,n(%)］

表1 兩組患者一般資料比較［,n(%)］

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法 對(duì)照組患者給予醋酸潑尼松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H12020689)口服治療,按1.0 mg/(kg·d)的劑量頓服,連續(xù)4 周,然后每2 周劑量減半,連續(xù)治療6 個(gè)月。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服來(lái)氟米特(蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20060034)治療,20 mg/d,連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較兩組患者治療前后SLEDAI、關(guān)節(jié)功能(疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù))及ESR 變化情況,并于治療前后測(cè)定兩組患者的血清超敏C 反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)水 平,同時(shí)測(cè)定患者的白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)和白細(xì)胞介素-10(interleukin-10,IL-10)水平。SLEDAI、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)越低,表示治療效果越好。比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者SLEDAI、關(guān)節(jié)功能、ESR 比較 治療前,兩組SLEDAI、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)和ESR 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組SLEDAI、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)和ESR 均較治療前降低,且研究組SLEDAI(4.53±3.96)分、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)(2.1±1.4)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)(2.3±1.6)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)(1.1±0.6)和ESR(32.4±8.5)mm/h 均低于對(duì)照組的(7.23±4.08)分、(4.6±2.4)、(4.3±1.6)、(3.1±1.6)、(42.1±10.8)mm/h,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者SLEDAI、關(guān)節(jié)功能、ESR 比較()

表2 兩組患者SLEDAI、關(guān)節(jié)功能、ESR 比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前,兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-8、IL-10水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-10水平均較治療前降低,且研究組患者h(yuǎn)s-CRP 及IL-10水平低于對(duì)照組,IL-8水平均較治療前升高,且研究組患者IL-8水平高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較()

表3 兩組患者炎癥因子水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為30.0%(9/30),對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%(7/30)。兩組患者均經(jīng)觀察或相應(yīng)對(duì)癥處理后改善,無(wú)需中斷研究,且兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

SLE 是一種由于機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體,進(jìn)而導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)及其臟器受累、損傷的自身免疫性疾病［4］。SLE 的病理生理機(jī)制包括機(jī)體內(nèi)T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的功能出現(xiàn)異常亢進(jìn),進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量的自身抗體,并形成免疫復(fù)合物沉積在組織、血管內(nèi),導(dǎo)致全身多系統(tǒng)的器官功能損傷［5,6］。SLE 多發(fā)于育齡婦女,20%的患者自幼發(fā)病［7］。SLE 在疾病發(fā)生和病程進(jìn)展過(guò)程中有大量的細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞等參與,具體表現(xiàn)為患者免疫系統(tǒng)破壞而導(dǎo)致T 細(xì)胞功能異常,B 細(xì)胞出現(xiàn)異常增殖,從而促使患者體內(nèi)出現(xiàn)大量的自身抗體和炎癥因子大量抗體,導(dǎo)致臟器損傷,引發(fā)各種臨床綜合征［8］。研究發(fā)現(xiàn)SLE患者體內(nèi)的IL-8 明顯比正常人低,而體內(nèi)的IL-10 則比正常人高,這可能與患者體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞減少而自身反應(yīng)淋巴細(xì)胞異常增多有關(guān)［9］。

一直以來(lái),糖皮質(zhì)激素是治療SLE 的主要藥物,此外免疫抑制劑也在產(chǎn)生了激素耐受的SLE患者的治療中起到了重要作用,特別是近年來(lái)生物制劑的應(yīng)用給SLE 的治療帶來(lái)了新希望。其中糖皮質(zhì)激素在SLE的治療中可以發(fā)揮抗炎、免疫抑制作用,療效確切,但長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng),并可能產(chǎn)生藥物耐受而導(dǎo)致療效下降,病情進(jìn)一步惡化［10］。單用免疫抑制劑類藥物治療SLE 也同樣容易出現(xiàn)上述問(wèn)題,且生物制劑由于治療費(fèi)用高而難以在臨床上推廣應(yīng)用［11］。因此,近年來(lái)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的聯(lián)合用藥方案?jìng)涫荜P(guān)注,成為了研究熱度。相比環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤以及嗎替麥考酚酯,來(lái)氟米特在經(jīng)濟(jì)性、有效性和安全性等方面均占有一定優(yōu)勢(shì),有較高的應(yīng)用價(jià)值［12-14］。

來(lái)氟米特的重要藥理機(jī)制就是通過(guò)抑制嘧啶的合成來(lái)達(dá)到抑制機(jī)體內(nèi)的淋巴細(xì)胞增殖,從而降低機(jī)體的免疫反應(yīng)［15］。此外,其還可以促使酪氨酸激酶活性下降,使自身抗體大大減少,同時(shí)炎癥因子的產(chǎn)生也受到有效抑制［16-18］。在狼瘡小鼠模型中,來(lái)氟米特逆轉(zhuǎn)了對(duì)健康小鼠T 細(xì)胞反應(yīng)的抑制,表明來(lái)氟米特有治療SLE 的潛力,來(lái)氟米特減少了腎小球上自身抗體和免疫復(fù)合物沉積的數(shù)量［19］。在前瞻性多中心觀察研究中,經(jīng)活檢證實(shí),增生性狼瘡性腎炎(LN)患者接受來(lái)氟米特或環(huán)磷酰胺聯(lián)合強(qiáng)的松治療后,腎臟參數(shù)和SLEDAI 顯著改善,兩組血清肌酐均下降［20］。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)納入246 例患者薈萃分析發(fā)現(xiàn),來(lái)氟米特治療后SLEDAI、腎功能狀況改善方面均優(yōu)于環(huán)磷酰胺,且在藥物不良反應(yīng)和感染方面更安全［21］。

本文通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),治療后,兩組SLEDAI、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)和ESR 均較治療前降低,且研究組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。治療后,兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-10水平均較治療前降低,且研究組患者h(yuǎn)s-CRP 及IL-10水平低于對(duì)照組,IL-8水平均較治療前升高,且研究組患者IL-8水平高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為30.0%(9/30),對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%(7/30)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

綜上所述,來(lái)氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松治療SLE 可以更好地抑制患者的炎癥反應(yīng)并改善臨床癥狀,取得更顯著的療效而未明顯增加不良反應(yīng),是一個(gè)值得進(jìn)一步推廣和研究的聯(lián)合治療方案。