曲妥珠單抗治療HER-2陽性中晚期乳腺癌的效果及對患者血清CEA、CA153水平的影響

劉人杰

（佳木斯市結(jié)核病防治院藥劑科，黑龍江 佳木斯 154007）

乳腺癌（breast cancer）為全球女性最常見的惡性腫瘤。報告顯示[1]，2018 年全球乳腺癌發(fā)病率（24.20%）、死亡率（15.00%）分別居女性惡性腫瘤首位，且發(fā)病率仍以每年2.00%～2.50%的速度遞增，嚴(yán)重威脅女性健康。有數(shù)據(jù)顯示[2]，在每年新發(fā)的病例中，約3%～10%的患者在確診時已發(fā)展至中晚期，5年生存率僅約20%。另外，中晚期乳腺癌患者中有20%～30%人類表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性，此類患者腫瘤進(jìn)展迅速、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后更差[3]。曲妥珠單抗為人源化的抗HER-2 單克隆抗體，可有效抑制Her-2 陽性腫瘤細(xì)胞生長。血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）153 水平與中晚期乳腺癌的腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移相關(guān)，監(jiān)測其水平可作為評估治療反應(yīng)與預(yù)后的輔助指標(biāo)[4]。本研究探討曲妥珠單抗治療HER-2 陽性中晚期乳腺癌的效果及對患者血清CEA、CA153 水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月～2019 年1 月佳木斯市結(jié)核病防治院收治的82 例HER-2 陽性中晚期乳腺癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胸部CT、MRI、PET-CT 檢查及病理學(xué)檢查確診，且符合2017年《NCCN 乳腺癌篩查和診斷臨床實踐指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；②HER-2 陽性（免疫組化+++，或FISH 擴增）；③入組前6 周內(nèi)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并出血性疾病、活動性肝病者；②合并心肌病、心力衰竭以及心律失常者；③腦膜轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫者；④妊娠期或哺乳期；⑤既往接受過化療及抗HER-2 治療者；⑥預(yù)計生存期＜6 個月者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，各41 例。觀察組年齡39～72 歲，平均年齡（57.28±5.42）歲；臨床分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期17例；分化程度：高10 例、中17 例、低14 例。對照組年齡37～71 歲，平均年齡（57.34±5.43）歲；臨床分期：Ⅲ期23 例，Ⅳ期18 例；分化程度：高11 例、中18例、低12 例。兩組年齡、臨床分期及分化程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 對照組給予多西他賽（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123404，規(guī)格1 ml∶20 mg）75 mg/m2+0.90%氯化鈉溶液250 ml 靜脈滴注，24 h內(nèi)滴注完，3 周1 次為一個化療周期，治療4 個化療周期。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗（上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20200019，規(guī)格150 mg/瓶）治療，首次劑量為8 mg/kg，維持劑量為6 mg/kg，靜脈滴注，90 min 內(nèi)滴注完，每3 周1次，共給藥4 次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 療程結(jié)束即治療12 周后，參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]評估：完全緩解（CR）：靶病灶均消失，維持≥4 周；部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和減少≥50%，維持≥4 周；疾病穩(wěn)定（SD）：介于SD 與PD 之間；疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶直徑總和增加≥25%，或出現(xiàn)新病灶。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 毒副反應(yīng) 參照美國國立癌癥研究所推薦的毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[7]，對消化道反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎功能異常、皮膚反應(yīng)進(jìn)行評估，將毒副反應(yīng)分為0～Ⅳ級，等級越高，越嚴(yán)重。

1.3.3 血清CEA、CA153 治療前后，抽取患者空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min，取血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清CEA、CA153 水平。

1.3.4 生存情況 每2 周電話隨訪一次，每3 個月門診復(fù)查CT 一次，隨訪2 年，統(tǒng)計患者1、2 年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本次研究數(shù)據(jù)使用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料以（）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以（n，%）表示，比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用U檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組ORR、DCR 均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較（n，%）

2.2 兩組毒副反應(yīng)比較 兩組消化道反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎功能異常、皮膚反應(yīng)嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)比較（n）

2.3 兩組血清CEA、CA153 水平比較 兩組血清CEA、CA153 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清CEA、CA153 水平比較（）

表3 兩組血清CEA、CA153 水平比較（）

2.4 兩組生存率比較 觀察組1 年生存率為90.24%（37/41），2 年生存率為48.78%（20/41）。對照組1 年生存率為78.05%（32/41），2 年生存率為26.83%（11/41），兩組1 年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.445，P=0.229），觀察組2 年生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.150,P=0.042），見圖1。

圖1 兩組生存曲線圖

3 討論

近年來，乳腺癌在我國的發(fā)病率持續(xù)升高，且呈年輕化趨勢[8]。報告顯示[1]，2018 年中國乳腺癌發(fā)病人數(shù)36.80 萬，發(fā)病率為19.20%，死亡率為9.80%。遺傳、年齡、多次人工/藥物流產(chǎn)史、行經(jīng)時間長、惡性腫瘤家族史、超重/肥胖等均為乳腺癌的危險因素[9-11]。化療是治療HER-2 陽性中晚期乳腺癌的重要方法，其中多西他賽可抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，促使腫瘤細(xì)胞阻滯于G2/M 期而促進(jìn)其凋亡，但單純給予多西他賽化療存在較大的局限性[12]。

曲妥珠單抗可靶向性作用于伴有HER-2 受體過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，抑制其生長。同時，其可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，調(diào)控細(xì)胞周期而殺滅腫瘤細(xì)胞，且可改善機體的免疫功能[13]。本研究中觀察組ORR（58.54%）、DCR（80.49%）分別高于對照組的ORR（34.15%）、DCR（58.54%），與既往文獻(xiàn)報道[14]相一致。分析原因是在多西他賽化療的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗，一方面曲妥珠單抗本身具有抗腫瘤效應(yīng)，另一方面曲妥珠單抗能夠提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性，因此聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同增效作用，進(jìn)一步提升短期療效。此外，本研究中，兩組毒副反應(yīng)嚴(yán)重程度未見明顯差異，提示患者耐受性好。

CEA 為酸性糖蛋白，CA153 為乳腺癌相關(guān)抗原，二者均為腫瘤標(biāo)志物，其在血清中的水平與中晚期乳腺癌的腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移相關(guān)，觀察其水平有助于早期發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查無法測量到的隱性或亞臨床期轉(zhuǎn)移灶。朱麗等[15]研究證實，乳腺癌組血清中CEA、CA153 水平均顯著高于乳腺良性腫瘤組，且Ⅲ～Ⅳ期組血清CEA、CA153 水平高于Ⅰ～Ⅱ期組。王鵬等[16]研究顯示，乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組CEA、CA153 陽性率大于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組。本研究中，觀察組治療后血清CEA、CA153 水平均低于對照組。分析原因是在多西他賽化療的基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗，協(xié)同抗腫瘤作用更確切，可減少腫瘤負(fù)荷，故而CEA 與CA153 下降更明顯。隨訪遠(yuǎn)期療效發(fā)現(xiàn)，觀察組2 年生存率（48.78%）高于對照組（26.83%），提示加用曲妥珠單抗對延長患者遠(yuǎn)期生存期有益。

綜上所述，曲妥珠單抗治療HER-2 陽性中晚期乳腺癌可進(jìn)一步提高近期療效，降低血清CEA、CA153 水平，減少腫瘤負(fù)荷，延長生存期。