保濕劑在變態反應性接觸性皮炎治療中的應用及其對免疫因子的影響①

曾 穎 付桂莉 鄭源泉 盧靜靜 王 攀 柯 歡

（華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院（武漢市婦幼保健院），武漢430015）

接觸性皮炎（contact dermatitis，CD）是指皮膚、黏膜暴露或接觸某些物質后，主要在接觸部位發生的炎癥反應性皮膚病［1］。根據發病機制的不同，CD可分為因接觸刺激物導致組織損傷的刺激性接觸性皮炎（irritant contact dermatitis，ICD）和接觸過敏原導致的變態反應性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD），其中ACD是臨床最常見的類型。目前，臨床上ACD的治療以外用糖皮質激素為主，是較為有效的治療方法，但長期應用也容易引發皮膚萎縮、多毛、停用后反復等副作用，甚至引起皮膚屏障功能受損［2］。近年來，本科室采用保濕劑輔助治療ACD，獲得了較為滿意的臨床療效，改善了患兒的免疫機能，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2019年6月至2020年6月于本院皮膚科就診的符合條件的ACD兒童76例設為ACD組。納入標準：①患兒的病史、癥狀等，符合《皮膚性病學》（第八版）關于ACD的診斷標準［3］；②病變部位在四肢、面部、頸項部、胸腹背部者；③病程≤3 d；④年齡6～12歲；⑤初治患兒，發病后尚未接受過其他治療；⑥患兒監護人同意參加本研究。排除標準：①心、肝、腎等重要臟器功能不全；②合并其他皮膚疾??；③合并免疫系統疾病、惡性腫瘤或其他嚴重的內外科疾??；④近1個月內使用糖皮質激素或其他藥物治療者；⑤精神疾病患兒；⑥近1個月內參加過其他臨床研究項目者。采用隨機數字表法，將76例ACD患兒分為ACD1組和ACD2組，38例∕組。另選取同期本院兒童保健科收治的與ACD組患兒年齡階段、性別構成相匹配的健康兒童38例，設為對照組。ACD1組中，男童18例，女童20例，年齡6～12歲，平均（8.57±2.01）歲，病程1～3 d，平均（1.82±0.45）d；ACD2組中，男童19例，女童19例，年齡6～12歲，平均（8.75±2.14）歲；病程1～3 d，平均（1.73±0.40）d；對照組中，男童20例，女童18例，年齡6～12歲，平均（8.37±1.89）歲。所有受試兒童的監護人均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。3組受試兒童的性別構成、年齡分布、病程（不含對照組）等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 主要藥物及試劑 地奈德乳膏（商品名：力言卓，重慶華邦制藥股份有限公司，執行標準：YBH11002006）；魚肝油軟膏（本單位自制，鄂藥制字H20112002）；ELISA試劑盒購自武漢貝茵萊生物有限公司。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 ACD1組 給予ACD的常規治療，包括：①脫離接觸變應原；②局部外搽皮質類固醇制劑：給予外用地奈德乳膏，具體方法為早晚在皮損處均勻涂抹1層，厚度約0.5 mm；③炎癥反應及瘙癢程度劇烈者，可短期服用強的松或抗組胺類藥物，治療4周。

1.2.1.2 ACD2組 在常規治療方法的基礎上，增加保濕劑治療。具體方法為：使用魚肝油軟膏，根據患兒的實際情況酌情涂抹2～3次，于皮損處均勻涂抹1層，厚度約0.5 mm，治療4周。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 血清免疫因子水平 分別于對照組體檢當日、ACD1和組ACD2組患兒治療前及治療4周后，清晨、空腹狀態下抽取肘靜脈血5 ml，1 500 r∕min離心15 min，分離血清，收集上清液，采用雙抗體夾心ELISA檢測血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α水平。操作嚴格按照說明書進行。

1.2.2.2 主要癥狀體征 分別于治療前、治療4周后，參照趙辨主編的《中國臨床皮膚病學》（第3版）［4］對ACD1組、ACD2組患兒的主要癥狀體征進行客觀評分，包括局部瘙癢、燒灼感、紅斑、丘疹、水皰、皮損面積等。

1.2.2.3 不良反應 記錄ACD1組、ACD2組患兒治療期間出現的不良反應，比較兩組不良反應發生率。

1.2.2.4 復發率ACD1組、ACD2組患兒治療8周內，記錄有無ACD復發，比較兩組ACD復發率。

1.2.3 療效判定標準 于治療前、治療4周后，參照趙辨主編的《中國臨床皮膚病學》（第3版）［4］進行臨床療效評價，判定標準分為：①痊愈：紅斑、丘疹、癢感消失，皮損除色素沉著外全部消失或僅留有部分未脫凈痂皮；②顯效：癢感明顯減輕，紅斑，丘疹、皮損消退60%以上，但未完全消除；③有效：癢感有所減輕，紅斑丘疹、皮損消退30%以上，但不足60%；④無效：癢感無變化或加重，紅斑丘疹、皮損消退不及30%，甚至有所擴展。以痊愈、顯效、有效計算總有效率。

1.3 統計學分析 應用SPSS23.0軟件進行數據分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗。計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 血清免疫因子水平比較 治療前，ACD1組與ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；但IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α均高于對照組體檢日相應水平，IL-4、IL-10均低于對照組體檢日相應水平（P＜0.05或P＜0.01）。治療后，ACD1組與ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α均不同程度地降低，IL-4、IL-10均不同程度地升高（P＜0.05或P＜0.01）；且ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α均低于ACD1組相應水平，IL-4、IL-10均高于ACD1組相應水平（P＜0.05）。見表1。

表1 三組受試者血清免疫因子水平比較（±s，n=38）Tab.1 Comparison of serum immune factor levels in three groups（±s，n=38）

表1 三組受試者血清免疫因子水平比較（±s，n=38）Tab.1 Comparison of serum immune factor levels in three groups（±s，n=38）

Note：Comparison of ACD1 group and ACD2 group before treatment with control group on PE day，1）P＜0.05，2）P＜0.01；comparison of after treatment and before treatment in ACD1 group and ACD2 group，3）P＜0.05，4）P＜0.01；comparison of ACD2 group and ACD1 group after treatment，5）P＜0.05.

Groups Control ACD1 ACD2 Time points PE day Before treatment After treatment Before treatment After treatment IL-1β（pg∕ml）167.65±25.17 327.55±118.351）255.26±33.193）331.08±121.231）202.30±98.764）5）IL-2（ng∕L）18.31±3.46 36.55±6.181）31.30±5.263）35.71±6.121）26.38±5.094）5）IL-4（ng∕L）13.58±4.73 6.08±2.172）8.66±1.193）6.12±2.222）11.62±1.534）5）IL-10（ng∕L）19.31±6.26 9.59±3.832）12.75±4.173）9.62±3.682）16.53±4.664）5）Groups Control ACD1 ACD2 Time points PE day Before treatment After treatment Before treatment After treatment IL-17（pg∕ml）20.20±3.11 34.58±5.301）28.35±3.863）35.13±5.261）24.09±3.124）5）IFN-γ（ng∕L）16.76±3.52 58.77±11.861）35.32±9.513）58.68±12.371）23.59±5.344）5）TNF-α（pg∕ml）77.15±23.16 326.23±110.552）185.63±53.003）331.27±108.252）98.30±35.574）5）

2.2 主要癥狀體征評分比較 治療前，ACD1組與ACD2組局部瘙癢、燒灼感、紅斑、丘疹、水皰、皮損面積等癥狀體征評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，ACD1組與ACD2組局部瘙癢、燒灼感、紅斑、丘疹、水皰、皮損面積等癥狀體征評分均不同程度地降低（P＜0.05或P＜0.01）；且ACD2組局部瘙癢、燒灼感、紅斑、丘疹、水皰、皮損面積等癥狀體征評分均低于ACD1組相應水平（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者主要癥狀體征評分比較（±s，n=38）Tab.2 Comparison of main symptoms and signs′scores between two groups（±s，n=38）

表2 兩組患者主要癥狀體征評分比較（±s，n=38）Tab.2 Comparison of main symptoms and signs′scores between two groups（±s，n=38）

Note：Comparison of after treatment and before treatment in ACD1 group and ACD2 group，1）P＜0.05，2）P＜0.01；comparison of ACD2 group and ACD1 group after treatment，3）P＜0.05.

Groups ACD1 ACD2 Time points Before treatment After treatment Before treatment After treatment Local pruritus 2.71±0.43 1.11±0.351）2.68±0.40 0.60±0.192）3）Burning sensation 2.73±0.41 1.05±0.381）2.67±0.45 0.33±0.082）3）Blister 2.10±0.60 0.50±0.132）1.95±0.52 0.06±0.002）3）Erythema，papule 2.76±0.42 0.85±0.212）2.78±0.45 0.15±0.032）3）Skin lesion area 3.10±0.15 1.05±0.322）3.15±0.16 0.32±0.062）3）

2.3 臨床療效比較 治療后，ACD2組痊愈率及總有效率均高于ACD1組相應水平（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療后臨床療效比較［例（%）］Tab.3 Comparison of clinical efficacy after treatment between two groups［n（%）］

2.4 不良反應比較 治療期間，兩組患兒均未出現明顯的藥物不良反應。

2.5 復發率比較 治療8周內，ACD1組4例患兒出現ACD復發，ACD2組無患兒出現ACD復發，ACD2組ACD復發率低于ACD1組（0 vs 10.53%，P＜0.05）。

3 討論

ACD是接觸致敏原后在皮膚接觸的局部激發的第Ⅳ型皮膚遲發性變態反應。所接觸物多為分子量＞500道爾頓的半抗原，需結合載體蛋白形成完整的抗原才能導致機體致敏。皮膚的厚度和完整性可影響ACD的產生。在皮膚薄嫩部位，如眼瞼、耳垂和生殖器皮膚，比較容易出現變應原的吸收致敏［5］；而皮膚較厚部位，如手掌和足底，一般很少出現ACD。

ACD是多種細胞因子參與的疾病，涉及表皮角質形成細胞（keratinocytes，KCs）、效應T細胞、炎癥因子的相互作用。KCs是ACD發病過程中的主要效應細胞，在啟動和傳遞接觸刺激反應中發揮關鍵作用，可釋放預先形成和（或）近期新合成的細胞因子，是引發和放大皮膚免疫反應的一個重要炎癥介質來源，可上調主要組織相容性復合物（MHc）Ⅱ類分子，誘導黏附分子對刺激物做出應答［6］。這些介質可導致直接組織損傷，激活局部肥大細胞并促進釋放促炎性介質，引起血管擴張并參與早期發病。釋放的促炎細胞因子還可促進白細胞的趨化和活化，繼而T細胞釋放的炎癥介質造成細胞的“最終”損傷。因此，本研究選用IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α等較為常見的免疫細胞因子作為評價指標，以客觀地評價治療前后機體免疫狀態的變化。

血清IL-2是機體免疫調節網絡的一種核心細胞因子，可促進中性粒細胞脫落，導致溶酶體釋放，加強免疫反應。IL-4是一類重要的Th2類細胞因子，與Th1細胞因子具有相互抑制的作用［7］。IFN-γ能通過調控肥大細胞或嗜酸性粒細胞活性，穩定炎癥細胞的募集程度，進而參與免疫炎癥的進展過程。TNF-α具有多種生物學效應，誘導內皮細胞間黏附分子-1（ICAM-1）的表達和活化，促使血小板和白細胞黏附于血管內皮表面，從而引起血管壁的損傷和血管內凝血［8］。同時，TNF-α能引起血管內皮細胞結構改變，抑制細胞內皮生長，影響內皮細胞損傷的修復。

目前，臨床治療ACD在脫離接觸變應原的基礎上，以支持治療和對癥處理為主，多選用弱效糖皮質激素、抗組胺類藥物［9］。本研究中ACD患兒選用的0.05%地奈德乳膏是臨床較為常見的局部外用弱效糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏的作用［10］。該方案的短期應用效果比較顯著，但長期應用容易病情反復，甚至在局部出現皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素沉著、多毛等副作用。隨著對ACD研究的不斷深入，皮膚屏障功能受損及其保護成為研究者關注的熱點。本研究中ACD2組輔助用藥的魚肝油軟膏是一種淡黃色的皮膚營養劑、保濕劑，魚肝油能使表皮深層和真皮組織的水分進到角質層，實現角質層細胞的再補水，綜合文獻［11-12］觀點，其主要作用體現在保濕、抗炎、止癢、光保護作用等，局部應用可加速皮膚缺損部位上皮的形成，故也常用于ACD的治療。

本研究結果顯示，治療前，ACD1組與ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α水平均高于對照組體檢日相應水平，IL-4、IL-10均低于對照組體檢日相應水平（P＜0.05或P＜0.01），表明ACD患兒血清免疫因子呈激活狀態。治療后，ACD1組與ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α均不同程度地降低，IL-4、IL-10均不同程度地升高，表明兩組方法治療后均不同程度地緩解了機體的炎癥反應程度。ACD2組血清IL-1β、IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α均低于ACD1組相應水平，IL-4、IL-10均高于ACD1組相應水平，提示ACD2組方法在改善炎癥反應程度方面的效果更為顯著。ACD1組與ACD2組在皮損局部癥狀評分的比較也顯示出，ACD2組的皮損局部改善效果更優。治療后的臨床療效比較顯示，ACD2組痊愈率及總有效率均高于ACD1組相應水平，即ACD2組具有更優的臨床療效。在治療期間，兩組患兒均未出現明顯的藥物不良反應，這可能與治療時間較為短暫有關。在復發率方面，ACD2組ACD復發率低于ACD1組，提示ACD2組方法可能更有利于避免治療后病情反復。上述結果與既往研究一致［13-14］。

綜上所述，保濕劑應用于ACD的臨床治療具有較好的效果，可有效改善機體的炎癥反應程度，緩解局部病灶癥狀，降低復發率和不良反應發生率，優于常規治療方法的效果，對于ACD的臨床治療具有一定的參考和借鑒意義。