血清NLR和PLR與三陰性乳腺癌患者新輔助化療效果的相關性分析

肖獻秋 芮小平 王 力 莫 淋

三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌的一種特殊亞型，臨床癥狀、治療效果以及生存預后均有較大的異質性，總體發病率占乳腺癌的10%～30%，具有局部浸潤和侵襲力強、淋巴結轉移早、易復發、死亡率高的特點，臨床處理較棘手。TNBC常見于絕經前女性，確診時患者臨床TNM分期較晚，直接手術切除率較低，新輔助化療可明顯降低腫瘤負荷，獲得手術切除的可能性較高，對改善患者生存預后意義較大。盡管新輔助化療的藥物不斷更新，臨床總應答率卻未見明顯提高，資料顯示僅有50%～85%。如何準確判斷臨床應答率以及識別高敏感人群是當前研究的主要課題。

近期研究發現，炎癥反應紊亂在誘導腫瘤發生和促進惡性侵襲等行為中發揮重要作用。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)和血小板與淋巴細胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)與乳腺癌的發生、發展以及臨床治療預后有較好的相關性，但是與TNBC患者新輔助化療的應答結局之間是否同樣存在較好的相關性，目前無統一認識。基于此，本研究主要分析影響TNBC患者新輔助化療臨床應答率的主要影響因素，以及血清炎癥反應標志物NLR和PLR的變化對預測應答率的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年5月至2020年5月中國人民解放軍聯勤保障部隊第九○四醫院確診為TNBC的80例患者臨床資料，年齡35～68歲，平均(52.3±10.2)歲，絕經30例；Ⅱ期36例，Ⅲ期44例。

納入標準：①年齡大于18歲；②病理證實為TNBC，至少存在一個可以測量的腫瘤病灶，TNM分期Ⅱ～Ⅲ期，無直接手術切除指征；③應用新輔助化療；④分別由2名經驗豐富的臨床醫師評估應答效果，并獲得一致意見；⑤臨床資料完整，患者知情同意。排除標準：①乳腺癌遠處器官轉移，如腦、肝、骨者；②同時進行放療、因嚴重不良反應被迫停止化療、化療療程不足1個周期者；③其他部位原發惡性腫瘤、嚴重心肝腎功能障礙、血液系統疾病、自身免疫性疾病、營養代謝性疾病、嚴重感染者；④妊娠或哺乳期女性，近1個月有大手術、外傷史者。

1.2 研究方法 所有患者入院完善相關檢查，評估疾病嚴重程度和身體狀況，選擇恰當的化療方案，參照相關指南進行。以紫杉醇脂質體(商品名：力樸素，南京綠葉制藥有限公司，批號：H20030357)+卡鉑(山東齊魯制藥有限公司，批號：H20020180)為主，單周方案，4周為一個療程。定期檢查血液指標評估化療風險和不良反應，對嚴重化療毒副反應患者應立即停止化療。

所有患者入院24～48 h內未進行藥物治療前采集外周靜脈血10 mL，常溫2 000 r/min離心15 min后取上清液于-80℃保存集中送檢。采用常規生化法進行血常規檢查，獲得中性粒細胞絕對值、血小板計數和淋巴細胞絕對值，經SPSS 20.0統計軟件自動計算NLR和PLR。

化療結束后評估臨床應答率，參照指南[8]，臨床應答定義為腫瘤最大直徑縮小至少50%，或者無淋巴結轉移，或者重新獲得手術切除機會。對無應答者需更換化療方案。首先分析應答組與無應答組患者的臨床資料、腫瘤特征和血清NLR和PLR水平，多因素logistic回歸分析篩選臨床應答的主要影響因素，受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)分析NLR和PLR預測臨床應答的準確性。臨床資料包括年齡、是否絕經和身體質量指數，腫瘤特征包括TNM分期(Ⅱ～Ⅲ)、腫瘤直徑和局部淋巴結轉移(陽性或陰性)。

2 結果

2.1 應答組與無應答組患者各指標比較 80例患者中判斷為臨床應答65例(81.25%)，應答組比無應答組，TNM分期低、腫瘤最大直徑小、區域淋巴結轉移陽性率低、血清NLR和PLR水平低，差異均有統計學意義(

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<0.05)。見表1。

表1 應答組與無應答組患者觀察指標比較

2.2 臨床應答的相關影響因素 將患者TNM分期(Ⅱ期=0，Ⅲ期=1)、腫瘤直徑、淋巴結轉移(陰性=0，陽性=1)、血清NLR和PLR水平作為自變量，臨床應答(應答=1，無應答=0)作為因變量納入logistic回歸模型，得出TNM分期、淋巴結轉移、NLR和PLR水平是影響臨床應答的獨立危險因素(

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<0.05)。見表2。

表2 影響臨床應答的主要危險因素

2.3 NLR和PLR預測臨床應答的效能 分別以NLR和PLR值作為診斷指標，以臨床應答作為診斷結果，納入ROC分析獲得NLR和PLR預測臨床應答的敏感度分別為80.513%、76.124%，特異度分別為73.612%、77.421%，AUC值分別為0.844和0.886(

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<0.05)。見表3、圖1。

表3 NLR和PLR預測臨床應答的效能

圖1 血清NLR和PLR預測臨床應答準確性的ROC分析

3 討論

乳腺癌細胞和動物模型實驗均證實，炎癥反應在腫瘤細胞惡性增殖、細胞周期調控、凋亡、侵襲和轉移中發揮重要作用，其中促炎因子如白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α能夠誘導多條信號通路激活進而促進腫瘤的發生和進展。除了組織內炎癥細胞和炎性介質的浸潤，在循環血液中同樣有大量炎癥因子釋放和表達，影響乳腺癌患者的預后。筆者發現，中性粒細胞、淋巴細胞和血小板表達異常可能影響了乳腺癌尤其是TNBC的發生和發展，在早期淋巴結轉移和組織浸潤方面發揮重要作用，從而影響患者的生存預后。筆者進一步發現，NLR和PLR在提示腫瘤炎癥反應方面能夠提供更多豐富信息，推測與TNBC患者的生存結局有重要聯系。

本研究顯示，TNBC患者新輔助化療的總應答率為81.25%。新輔助化療已成為TNBC患者臨床治療的重要組成部分，對提高手術切除率和安全性，改善患者臨床療效和生存結局具有十分重要的意義。對比應答組與無應答組發現，應答組患者TNM分期低、腫瘤最大直徑小、區域淋巴結轉移陽性率低、血清NLR和PLR水平低(

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<0.05)。logistic回歸分析顯示，TNM分期、淋巴結轉移、NLR和PLR水平是影響臨床應答的獨立危險因素(

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<0.05)。這說明TNBC患者化療效果不僅受腫瘤進展程度影響，亦與NLR和PLR水平密切相關。Ethier等共納入15項臨床研究8 563例乳腺癌患者進行meta分析，結果顯示當患者NLR大于臨界值(2.5～3.0)時，患者總生存期(overall survival, OS)及無疾病生存期(disease-free survival, DFS)均較短。而且NLR大于臨界值對雌激素受體和人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)陰性患者DFS的影響更大。NLR是一個容易獲得的指標，其加入已建立的風險預測模型值得進一步研究。Cho等對661例浸潤性乳腺癌患者的臨床資料進行分析發現，術前高水平NLR和PLR與患者DFS較短相關，但多因素回歸分析顯示，只有PLR水平是DFS的獨立預測因子，并且PLR升高是預測淋巴結轉移的重要指標。作為宿主免疫反應的一部分，PLR是全身炎癥的一個指標。術前PLR升高在預測乳腺癌患者臨床預后方面優于NLR。結合PLR的列線圖可以準確預測乳腺癌個體化生存概率。

本研究ROC分析顯示高炎癥反應患者的化療效果更差。腫瘤細胞相關的中性粒細胞主要來源于外周血，能促進腫瘤生長、刺激血管生成、引起遺傳不穩定、提高腫瘤侵襲性，被認為是腫瘤進展的關鍵介質。腫瘤相關巨噬細胞主要來源于循環單核細胞前體，在腫瘤的微環境中發揮關鍵作用，能產生促血管生成因子、生長因子和蛋白酶，促進細胞外基質降解，誘導血管生成，促進腫瘤細胞增殖，有利于侵襲和轉移。在腫瘤進展的過程中，血小板的作用主要是促進血管生成，通過血小板黏附在腫瘤血管上釋放含有血管生成刺激因子的顆粒，如血小板源性內皮細胞增長因子。而淋巴細胞在宿主細胞免疫調節中發揮重要作用，有助于破壞宿主細胞殘留的惡性腫瘤細胞及相關微轉移。在腫瘤局部炎癥反應環境中，可以觀察到較多中性粒細胞和血小板浸潤，而淋巴細胞浸潤減少。

綜上所述，TNBC患者新輔助化療有較高的臨床應答率，TNM分期、淋巴結轉移、NLR和PLR水平是影響臨床應答的危險因素，血清NLR和PLR水平升高可能是臨床不應答的重要預測因子。