大道歧黃與科學創新之路

李桐

中醫藥學源遠流長，是傳承數千年的東方智慧。從古至今，每當災難降臨，流行疾病襲來，中醫藥總能以它良好的療效和作用抵御疾病的威脅，救助瀕臨死亡的患者，維護中國人的種族繁衍。在2020年的新型冠狀病毒肺炎防治過程中，中醫藥學在疾病預防、既病防變、控制輕癥轉重癥和促進病人康復方面彰顯了獨特的優勢。

然而，近百年來，國內外對中醫的科學性一直爭論不休，一方面，中醫藥治療奇難雜癥呈現許多拍案驚奇的案例，顯示它是中華文明的瑰寶;另一方面，國際科學雜志上卻屢屢報道中醫藥治療的循證醫學證據不足，顯現出中西文化的碰撞，造成醫學界長期對于疾病治療的中西醫理法和方案的爭論。作為中華傳統文化和治療藝術，作為中華民族對生命現象認識的傳統智慧，中醫藥學理論與實踐的科學基礎是什么？這一直是科學界爭論不休的問題。面對這個問題，許多科學家和中醫藥學者秉承科學求真務實的精神，以嚴謹的科學態度，撥開迷霧，洞悉真知，以科學的數據和理性的分析，給出了有說服力的答案。香港大學中醫藥學院教授沈劍剛就是其中的佼佼者。在探索中醫藥學的科學原理和療效基礎，以及認識中醫藥的內在規律方面，他充分發揮中醫藥傳統理法方藥的治療思想，運用多學科技術和方法，為中醫學在當代臨床的應用提供了有力的證據，在薪火相傳中，不斷克服新的挑戰，探索中醫藥發展的新道路。

沈劍剛走的是一條與眾不同的路。1984年從湖南中醫藥大學畢業至今，他一直工作在醫教研第一線。為了探索中醫藥的“真知”，他從中醫臨床到西醫臨床醫學、生物物理學、藥理與毒理學再回歸中醫學，從多學科角度詮釋了中醫藥學的獨特科學基礎。在本刊記者對沈劍剛的專訪中，他總結了30多年的不懈探索，感言道：“中華醫學，博大精深，面對當代臨床，當博極醫源，匯通中西，通古今之變，成一家之言。中西醫學，其表述方式雖異，隨著科學進步，中西理法在治療疾病方面殊途同歸，只有系統而深入地研究，才能揭開中醫藥理論的神秘面紗，彰顯其內在的科學?！?/p>

博極醫源 匯通中西

1979年，沈劍剛通過高考入讀湖南中醫學院中醫學專業。通過5年的系統學習，因為成績優異，1984年大學畢業后，他被分配到第一軍醫大學中醫系及南方醫院中醫科工作。

現已改名為南方醫科大學的中國第一軍醫大學，是廣東省高水平大學重點建設高校中唯一的醫學院校，全國首批、廣東省唯一一所“部委省”共建高校。在這里，沈劍剛系統地接受了中醫及西醫內科學住院醫生的訓練。在這段從醫經歷中，有兩位中西醫結合的名醫對沈劍剛影響至深：一位是當時南方醫院中醫科主任謝天忠教授，另一位是時任珠江醫院中醫科主任的陳寶田教授。在隨診學習中，沈劍剛受教于兩位老師良好的醫德和扎實的中醫西醫基礎知識與臨床經驗，為他日后的醫學實踐打下了良好的基礎。多年后，沈劍剛回想自己的從醫之路時寫道：“弱冠之年，步入醫壇，行醫濟世，時年以為經倫滿腹，仲師醫訓，流派醫方，爛熟于心，起沉疴于舉手投足之間。然投入臨床，方知乃井底之蛙，療效乏陳，乃奮發圖強，無論中西，兼收并蓄，眼見西學成就之宏大，危難諸證可立見功效，且明悉醫理，于是追求真知以臻致道?！?/p>

在臨床實踐中，沈劍剛越來越堅定治病救人的理想，也產生了一個疑問：“我們是否可以利用現代科學方法去理解和解釋中醫的療效基礎？”為此，他于1987年報考了中山醫科大學（現為中山大學醫學院）研究生院，師承著名的中西醫結合大師侯燦教授，攻讀中西醫結合病理生理學碩士學位。侯燦教授是新中國培養的第一代中西醫結合專家，在20世紀60年代開創性地提出了中醫八綱辨證的病理生理學理論基礎，發表了一系列文章。這對中西醫的溝通起了重要作用，也為后來中西醫結合研究指引了方向。在侯燦教授門下，沈劍剛受到了良好的科研訓練。同時他也有幸在我國第一代自由基生物學及自由基醫學專家陳瑗教授和周玟教授的指導下，從事中藥抗氧化損傷及其機理的研究。他的第一篇研究論文在《中華醫學雜志》發表后，更加堅定了他從事中醫學科學研究的信心。

碩士畢業后，沈劍剛返回第一軍醫大學中醫系升任為主治醫師和講師，通過進一步接受心血管疾病?？漆t師訓練，他開始從事中醫診斷學的教學及中西醫結合心血管疾病的臨床工作，其間獲得了第一軍醫大學校長基金7000元人民幣的資助，這是沈劍剛的科研生涯的“第一桶金”，他也由此為起點正式開啟了科研之路。1993年沈劍剛獲得國家自然科學基金資助，從事中醫藥抗心肌缺血再灌注損傷的基礎與臨床研究。該項目在國際和國家級專業期刊上發表了多篇學術論文，相關成果于1997年獲得了原總后勤部科技進步獎二等獎。因為杰出的研究成果，沈劍剛成為第一屆廣東省自然科學基金終審專家和第一軍醫大學跨世紀優秀人才。

1995年，沈劍剛獲擢升成為當時第一軍醫大學最年輕的副教授和副主任醫師。“雖比高飛雁，猶未及青云”，為了探索中醫藥治療心血管疾病的科學基礎，沈劍剛毅然報考了中國科學院生物物理研究所的博士學位研究生，師承忻文娟教授和趙保路教授，從基礎到臨床系統地研究了一氧化氮和氧自由基心肌缺血再灌注損傷中的作用及中藥銀杏和知母的心血管活性。相關研究工作在國際著名期刊BBA和《中國科學》雜志發表多篇論文，并榮獲了中國科學院地奧獎學金一等獎。其論文被選為在日本京都召開的第五屆國際一氧化氮生物學醫學會議交流報告，他也是當年唯一獲得大會資助的中國大陸青年學者。在參加第五屆國際一氧化氮生物學醫學會議時，沈劍剛結識了很多領域內的著名專家和前輩，開闊了他的科研眼界。

1998年，沈劍剛遠渡重洋，到美國一流學府哈佛大學醫學院從事博士后研究。之后，他進入達茨茅斯醫學院擔任副研究員。在美國的3年科研經歷讓他受益匪淺，為之后的科研發展提供了重要的基礎。2001年9月，沈劍剛獲聘為香港大學內科學系醫學物理科研究助理教授，從事醫學物理研究。3年后，他再次赴美，在新墨西哥大學腦成像中心和藥學院任助理教授。在那里，他運用順磁共振與核磁共振成像技術相結合的方法， 發展了新的腦氧監測技術，在國際上首次報道了順磁共振腦氧成像地形圖技術及其在腦卒中的應用。他先后在國際重要期刊發表了20余篇順磁共振技術在醫學上應用的學術論文，也因此，他于2017年作為大會主席主持了第624次“順磁共振的科學研究與醫學應用”香山科學會議，并作《順磁共振技術：未來醫學發展的新方向》的中心議題評述報告。隨后，在2019年第654次“氧化還原平衡與重大疾病防治策略”香山科學會議上，他又對氧化還原平衡與中醫藥在心腦血管疾病和腫瘤防治作了中心評述報告。

2005年，雖然在美國的事業發展和生活已經奠定了基礎，沈劍剛卻對自己的事業做出了重新定位?；厥走^去10年現代生物醫學的科研歷練，他深刻意識到西方醫學治療理念具有局限性。他認為：“隨著當代疾病譜的變化，心腦血管疾病、腫瘤、代謝性疾病及神經退行性疾病成為主要的疾病，這類疾病涉及多靶點多信號系統的紊亂，發現了很多新的治療靶點，并因此發展了許多新藥，而這些新藥面對多系統紊亂的疾病，臨床療效往往不太理想。而中醫中藥針對這種多系統紊亂的情況有獨到優勢。中醫藥學強調治未病，是以整體觀念和辨證施治為核心思想的醫學體系，在當代疾病的防治方面應該大有作為，然而許多中醫治療有優勢的疾病從循證醫學的研究卻顯示證據不足。此外，許多經典方劑因為含有重金屬成分而使人心生畏懼。如此種種因素造成對中醫藥學的科學性、安全性及其療效產生了疑問，而我的知識背景和專業能力在解決這些科學問題上具有優勢。”沈劍剛經過系統思考，確定中醫藥健康理念才是健康與疾病治療的方向，決定回歸中醫中藥。2007年1月，沈劍剛正式加盟香港大學中醫藥學院，從事中醫藥臨床、教學和科研工作，至今已有15年。

撥開迷霧 探索真知

香港歷來就是中西文化匯聚的城市，香港大學李嘉誠醫學院的前身為1887年創立的香港華人西醫書院，經過百年西醫教育的沉淀，已經成為享譽世界的一流醫學院，同時香港也保留了傳統中醫藥文化，香港東華三院的中醫藥服務也逾百年歷史。1997年香港回歸祖國后，中醫藥學正式納入教資委資助的高等教育，香港浸會大學、中文大學及香港大學相繼成立中醫藥學院。香港大學中醫藥學院為李嘉誠醫學院的重要組成部分，在這所頂尖的西醫學府從事中醫藥教育、研究和醫療服務既充滿挑戰，也為中醫藥研究和中西醫合作提供了良好的平臺。香港大學中醫藥學院也是中藥全球化聯盟秘書長單位，這種良好的科研環境使沈劍剛的研究如魚得水。

回到香港之后，沈劍剛致力于缺血性腦卒中血腦屏障受損與修復的分子靶點和中醫藥治療策略的研究，通過十多年的努力，在活性氮介導血腦屏障破壞的分子機制研究方面取得了突破性的進展，在國際上發表了一系列的重要論文，受到國內外的廣泛關注。

腦卒中為人類疾病的第二大死亡原因， 分為出血型和缺血型，其中缺血型卒中占80%。血腦屏障破壞是中風后神經損傷的關鍵病理環節，血腦屏障由血管內皮細胞、神經膠質細胞和旁細胞所組成，作為腦保護的屏障，其中的緊密連接蛋白就如建筑物墻體之間的水泥以維系其結構與功能的穩定性。在腦卒中過程中所釋放的金屬基質蛋白酶如同鋒利的切割機可以破壞緊密連接蛋白而使血腦屏障受損，加重腦損傷。這種蛋白酶為什么會被活化并迅速破壞血腦屏障的原因并不清楚，因而使藥物研究沒有把手。自由基及其氧化損傷在缺血性中風方面起重要作用。低濃度活性氧和活性氮自由基作為氧化還原信號維持生物學功能，高濃度自由基是重要的神經損傷因子。過氧亞硝基是一種代表性的活性氮，具有細胞毒性作用。

沈劍剛課題組的研究發現，活性氮尤其是過氧亞硝基的產生是血腦屏障受損的關鍵因素，缺血缺氧所釋放的一氧化氮和超氧自由基生成過氧亞硝基，一氧化氮和過氧亞硝基造成細胞膜上小凹蛋白的喪失，后者既是一氧化氮合酶的抑制蛋白質，也是金屬基質蛋白酶的抑制劑，當活性氮造成小凹蛋白喪失，進一步強化了活性氮產生，又打開了金屬基質蛋白酶的開關，因而加速血腦屏障受損。這個重要的腦損傷信號通路于2012年在國際神經科學期刊Journal of Neurochemistry上發表，立即受到國際神經醫學界廣泛關注，雜志同期發表了長達3頁的編者按推薦，該論文至今已經被Nature Medicine等雜志引用達180次。沈劍剛對有關機制的后續研究，在腦卒中患者得到證實，并且發展了新的血漿診斷標志物，為腦卒中及其溶栓治療中血腦屏障破壞提供了指引。靶向干預這個活性氮信號通路可用于中醫中藥研究，也在新藥研發上具有應用價值。

工欲善其事，必先利其器。由于活性氮的壽命極短，在生物體系中產生的活性氮極難直接檢測。為了解決這個關鍵的技術障礙，沈劍剛與香港大學化學系楊丹教授緊密合作長達十余年，發展了一系列敏感性和特異性強的熒光探針，獲得了國際專利證書并在American Journal of Chemical Society等國際一流雜志發表了相關成果，這些探針技術，為新藥研發和中藥活性成分的研究提供了利器?；诖耍騽傉n題組對中醫藥清除活性氮自由基和防止血腦屏障破壞方面做了系統而深入的研究，發現黃芩、陳皮、益智仁、生地黃、甘草及其有效成分具有很好的抗腦缺血性損傷作用，可以促進神經干細胞生長以及促進神經功能的修復。從中藥黃芪、黃芩、甘草、紅花、苦瓜中提取的天然化合物，如黃芩苷、紅花黃色素、甘草次酸和苦瓜多糖等，可以下調活性氮/小凹蛋白/金屬基質蛋白酶信號級聯，減輕腦缺血再灌注損傷。

“rt-PA是目前FDA唯一批準使用的溶栓藥物，但是它有4.5小時的嚴格黃金時間窗，超過4.5個小時就會有出血和增加卒中死亡的危險。”將研究延伸到臨床中，沈劍剛發現靶向下調活性氮也可以減少缺血性中風延時溶栓治療所引起的出血性轉化。而中藥黃芩和甘草的有效成分能夠清除活性氮及調節相關信號通路，減少腦出血轉化和降低死亡率。這為缺血性中風溶栓治療提供了重要的方向，也為中西醫結合治療急性缺血性中風帶來新的希望。有關工作在Free Radical Biology and Medicine、Journal of Neuroinflammation、Neuropharmacology、Molecular Neurobiology等國際重要學術刊物發表論文30余篇，受到國際學術界廣泛關注。沈劍剛作為大會主席主持了10次國際會議，受邀在歐美、日本、東南亞多國及地區和中國港澳臺等地區作主旨報告和專題報告150余次。2017年在國際自由基學會的通訊上對相關工作做了專題介紹。

解析毒理 古方新知

沈劍剛課題組的另一項代表性成果是對安宮牛黃丸的藥理性和安全性進行研究評價。中醫藥自古就有以毒攻毒的治療策略。最為著名的例子就是砒霜（三氧化二砷）治療白血病的研究，思路源于民間驗方，經過張亭棟、王振義和陳竺等科學家的研究最終成為治療白血病的王牌藥物。其實，礦物藥是中藥的重要組成部分，比砒霜用得更加廣泛的是朱砂（硫化汞）和雄黃（硫化砷）。因為含砷汞等重金屬，長期以來，大家談朱砂雄黃而色變，其安全性受到廣泛關注。而朱砂雄黃等重金屬廣泛存在于許多中成藥，如朱砂安神丸、安神定志丸、牛黃清心丸、活絡丸、安宮牛黃丸、紫雪丹、至寶丹、六神丸等。其中，安宮牛黃丸就是一個典型例子。

安宮牛黃丸是我國傳統藥物中最負盛名的中風急救藥之一，自古就有“救急癥于即時，挽垂危于頃刻”的美譽。然而，由于安宮牛黃丸包含朱砂和雄黃，業內對于安宮牛黃丸含的安全性一直存有疑慮。尤其，對于安宮牛黃丸是否會引起人體內重金屬蓄積和中毒反應十分關心。因此，沈劍剛對過去40余年國內外所報道的安宮牛黃丸毒副作用進行了系統分析，發現僅49例有不良反應，主要是對小兒不當過量使用的反應、過敏反應或胃腸道不適，無任何肝腎毒性報道。

之后，他與北京同仁堂國藥有限公司合作，申報了安宮牛黃丸及其重金屬成分治療腦卒中的安全性和有效性評價的研究課題。在創新科技署資助下，通過動物實驗發現，常規劑量每日一粒，連服7天停藥，砷汞含量在肝臟、腎臟和血液并無顯著蓄積，但4粒安宮牛黃丸可以升高血中砷汞水平，砷主要分布在肝臟，汞主要在腎臟蓄積，砷易于排出，汞的排出時間較長，常規用藥無肝腎毒性反應，證明了正確服用安宮牛黃丸不會產生毒副作用后，考慮到朱砂和雄黃是不是安宮牛黃丸的必要成分， 沈劍剛課題組對朱砂和雄黃的藥理性進行了研究。他們發現，朱砂、雄黃與其他組分協同可減少腦缺血再灌注損傷腦梗死面積和血腦屏障破壞，促進神經功能恢復，而去掉朱砂、雄黃后，其腦保護減少梗死面積、保護血腦屏障功能顯著減弱;安宮牛黃丸能減少缺血性中風溶栓治療的出血并發癥并提高中風生存率，其機理與抑制延遲溶栓活性氮自由基介導的炎癥反應、維持血腦屏障完整性、減少大腦細胞凋亡有關。因此，安宮牛黃丸可以作為急性中風治療的常備中成藥。同時，研究結果表明，朱砂、雄黃是安宮牛黃丸腦保護成分，是安宮牛黃丸的重要組成部分。進一步的動物實驗研究發現，安宮牛黃丸可以與溶栓藥物同用，延長缺血性中風溶栓時間窗，減少出血并發癥和死亡率。相關研究成果在美國的國際金屬毒理學會議兩次作大會發言，得到廣泛關注，有關工作已經發表在國際毒理學和藥理學重要期刊。

除此之外，沈劍剛從20世紀90年代開始還對中醫藥治療中風的代表方劑——補陽還五湯的促進神經再生功能及其有效成分進行了系統研究，至今已經在Molecular Neurobiology、Journal of Ethnopharmacology、International Journal of Molecular Medicine等國際重要學術刊物發表論文十余篇。通過研究表明：補陽還五湯既可以保護神經細胞，又可以促進神經干細胞腦修復，還具有調控血管新生靶點信號，促進腦缺血后血管新生的作用。通俗點講就是，復方補陽還五湯在治療中風后遺癥方面有著獨到的優勢。

“從我們做的這一系列的工作來看，中醫中藥在治療中風上很有優勢?！鄙騽傉f。

皓首窮經 醫道永續

中醫中藥綿延至今，不斷為中華民族的繁衍生息和生命健康做出重大貢獻，是歷代中醫藥工作者通過不懈努力實現的。他們傳承著中醫藥文化的精華，與不同的時代需求相融合，又將自己的研究成果不斷授予下一代，持續造福人類健康。

在30多年的科研實踐和中醫藥臨床實踐中，沈劍剛逐漸形成了自己的學術風格，他強調臟腑氣機升降失調、氣血水的生成、輸布與運行失常在內傷雜病中的關鍵作用，運用經方與時方相結合的方法，治療多種內傷雜病。尤其在治療心腦血管病、代謝性疾病、失眠、腫瘤及中醫內傷雜病方面取得了很多佳績。

沈劍剛向記者介紹了一個他湖南老家的病例：病人是一個70多歲的女性，兩次腦出血，形成了嚴重的腦疝，且高燒不退。在西醫束手無策的情況下，沈劍剛運用大柴胡湯加減，重劑運用石膏和大黃，兩小時內成功退燒，后因為患者免疫力低下，并發嚴重真菌感染，腹瀉不止，他考慮到正氣大傷，邪毒內陷，果斷采用甘草瀉心湯合補中益氣湯加減，在3天內就扭轉了形勢，控制住了病情。持續20多天的治療后，病人蘇醒了。“只要辨證論治準確，中醫藥不但效果好，其療效也很快。”像這樣的“奇跡”在沈劍剛的臨床治療中不勝枚舉。

加盟香港大學中醫藥學院的這些年來，沈劍剛承擔了香港大學中醫藥專業本科生“中醫內科學”“中醫診斷學”，研究生“醫學統計學”“中醫藥與新藥研究”等課程教學，已培養出20多名碩士、博士研究生，20多名博士后、研究員及訪問學者，其中不乏國家杰出青年基金獲得者、廣東省杰出青年基金獲得者、海南省杰出青年基金獲得者等。大部分學生已經成長為卓有建樹的教授和學科帶頭人。

“我認為中醫中藥是一個需要多學科協同攻關的領域，所以我的學生中，有學中醫的，有學西醫的，有學藥學的，有學生物學的，還有學營養學的。不同學科的學生在交流和學習中，是可以互相啟發的?！鄙騽傇诮虒W過程中，一直強調中醫基礎理論和中醫經典著作的重要性，他認為中醫藥學的生命力在于臨床，亦在于博古通今。他鼓勵年輕人要多讀多學，尤其對《黃帝內經》《傷寒論》《金匱要略》《神農本草經》《脾胃論》《醫學衷中參西錄》等中醫名著要反復閱讀，加深理解。而他也正是因為對這些知識熟讀熟記，才在回歸中醫時，很快就能上手。至今，他仍然孜孜不倦地溫習中醫經典著作，廣泛閱讀歷代醫學著作和古今臨床論著及醫案，不斷豐富自己的知識儲備。

如今，中醫藥在國內外醫學界仍存在爭論，但不可否認的是，中醫藥在臨床上的價值越來越突出。在評價中醫藥療效的許多臨床試驗中，研究者常常忽視中醫藥辨證論治的基本原則，而是遵循西醫原則，一個疾病無論何證型均固定一個方子觀察臨床療效。沈劍剛說：“由于中醫師不會這樣治療病人，這可能就是不能獲得有效證據的重要原因?！睘榇?，沈劍剛與他多年的好朋友江蘇省人民醫院心臟科主任李新立教授合作，在以嶺藥業支持下，承擔了國家重大研究計劃項目之一，開展包括香港瑪麗醫院在內的全國100多家醫院對3080例慢性心力衰竭病人的多中心隨機雙盲安慰劑對照評價芪藶強心膠囊，包括死亡率和嚴重心衰復發再入院率的療效，并觀察其療效與中醫證型的相關性。如此大規模金標準的臨床研究是少有的，有關研究正在進行之中。

同時，在北京同仁堂的支持下，沈劍剛計劃與香港神經科教授合作開展安宮牛黃丸治療腦卒中的臨床研究。沈劍剛表示，中醫發展目前面臨著兩個重要方向：一個是中醫藥理論再突破，另一個是中醫藥科研成果的臨床轉化。這兩個方向也是沈劍剛今后要繼續致力的方向，在他看來，如何繼續發揚中醫藥文化，使人們更多地受益于中醫藥，是一個永恒的話題，值得他一生去追求。

專家簡介

沈劍剛，國際知名中西醫結合研究專家?，F任香港大學中醫藥學院教授、生物醫藥技術國家重點實驗室教授，香港大學中醫藥學院研究生管理委員會主席。擔任中醫藥學院科研副院長十余年。在繁重的醫學教研工作之余，還兼任香港特別行政區和國際學術界多項公職，任香港中醫中藥發展委員會中藥業小組委員會成員，香港西醫院聯網臨床倫理委員會成員，創新科技署中醫藥發展策略委員會委員，香港中西醫結合學會副會長，香港特別行政區研究資助局研究基金評審委員會和健康與醫學研究基金評審委員會委員，加拿大科學研究基金及中國國家自然科學基金評審專家。并在多個國際學術組織擔任副會長及常務理事等職。現為World Journal of Traditional Chinese Medicine， BMC Complementary and Alternative Medicine等期刊編委會副主編，擔任Toxicology and Applied Pharmacology、Chinese Medicine、American Journal of Chinese Medicine、《醫藥導報》、《中華行為醫學與腦科學雜志》等編委。已榮獲廣州中醫藥大學杏林講座教授和湖南中醫藥大學海外名師稱號，并被聘為美國新墨西哥大學、暨南大學、廣州中醫藥大學、復旦大學附屬腫瘤醫院、四川大學附屬華西醫院等16所大學及醫院的客座教授。先后獲得了50余項研究基金課題，迄今已在國際知名學術期刊上發表150篇高水平的SCI論文，在國家級專業雜志發表論文60余篇，國際國內出版著作16部，國際國內專利10項，獲多項國家與地區科學技術獎。作為世界知名生物醫藥科學家，連續兩年（2019—2020年）入選科睿唯安（Clarivate）發表的全球前1%高被引用科學家。