重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床分析

唐清清，葉金輝，唐慧妍，黃明英，余健，莫月媚

（肇慶市第一人民醫(yī)院，廣東 肇慶 526000）

非小細(xì)胞肺癌是我國(guó)最為常見的惡性腫瘤，腺癌以及鱗癌是其主要的病理類型［1］。由于早期肺癌癥狀的隱匿性，導(dǎo)致大部分非小細(xì)胞肺癌患者在疾病確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)，因此化療成為非小細(xì)胞肺癌患者的重要治療方式。抗腫瘤血管生成已成為腫瘤靶向治療的重要靶點(diǎn)之一。重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）是由我國(guó)自主研發(fā)的一種可以抑制血管形成以及降低腫瘤血供的新型藥物，能夠發(fā)揮抗血管生成等抗腫瘤效應(yīng)。本研究采用回顧性分析方法，探討恩度持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析我院2016 年6 月至2020 年6 月收治的ⅢB～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌（腺癌或鱗癌），臨床分期ⅢB～Ⅳ期，無驅(qū)動(dòng)基因或未能明確是否有驅(qū)動(dòng)基因；②一線初治患者；③PS 評(píng)分≤2 分者；④接受含鉑雙藥方案化療或者恩度聯(lián)合含鉑雙藥化療至少2 周期；⑤至少有一處可測(cè)量的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)存在其他惡性腫瘤者；②有未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；③有重要臟器功能不全、嚴(yán)重心臟病、未控制的慢性疾病等不能耐受化療者；④存在未被控制的感染、血栓形成、出血風(fēng)險(xiǎn)者；⑤同期放療者。以年齡、性別、分期、病理類型為配對(duì)因素進(jìn)行1 ∶1 個(gè)體匹配，化療組予以含鉑雙藥化療，聯(lián)合組予以重組人血管內(nèi)皮抑素（持續(xù)靜脈泵注）聯(lián)合化療。聯(lián)合組與化療組患者中，男性依次為23 例、24 例，女性依次為14 例、13 例；平均年齡依次為（53.96±4.37）歲、（54.09±4.42）歲；病理類型依次為鱗癌16 例、17 例，腺癌21 例、20 例；臨床分期依次為ⅢB 期11 例、12 例，Ⅳ期26例、25 例。兩組的一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05）。

1.2 治療方法兩組患者在治療前后均完善心電圖、肝腎功能、心臟彩超、血常規(guī)、胸腹CT、頭顱MR、骨掃描等檢查。化療組予以含鉑雙藥方案化療，包括：培美曲塞（500 mg／m2）＋卡鉑（AUC5－6），第1 天給藥，每21 天為1 周期；紫杉醇（175mg／m2）＋卡鉑（AUC5－6），第1 天給藥，每21 天為1 周期；吉西他濱（1 000 mg／m2）第1、第8 天給藥＋順鉑（75～80 mg／m2）分三天給藥，每21 天為1 周期。聯(lián)合組在接受 化療（化療方案與化療組相同）的同時(shí)，予以重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度15 mg／3 mL，山東先聲生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088）治療，恩度使用劑量15 mg／m2，持續(xù)靜脈泵入24小時(shí)，連續(xù)給藥7 天，休息兩周，每21 天為1 周期。每2 周期治療后復(fù)查CT 或MRI，評(píng)價(jià)治療效果，記錄治療的不良反應(yīng)。在患者化療期間給予營(yíng)養(yǎng)支持以及止吐等對(duì)癥干預(yù)措施。

1.3 觀察指標(biāo)療效判定根據(jù)WHO 實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［2］，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積減少＞50%；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積減少＜50%或增加＜25%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑與最大垂直徑的乘積增加＞25%或出現(xiàn)新發(fā)病灶。客觀緩解率（ORR）＝（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)）／總例數(shù)× 100%，疾病控制率（DCR）＝（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)＋SD 例數(shù)）／總例數(shù)× 100%。不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）制定的通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0 版本。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）：入組后第一次化療至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x± s）表示，采用t 檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效聯(lián)合組的ORR、DCR 均高于化療組，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）優(yōu)于化療組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的近期治療效果比較 ［n，n（%）］

2.2 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較除白細(xì)胞減少出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)外，其他不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度，治療期間兩組均未出現(xiàn)粒缺發(fā)熱、出血、高血壓未控等嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

目前，針對(duì)無驅(qū)動(dòng)基因的晚期非小細(xì)胞肺癌，化療仍是最主要的治療手段，但單純化療治療效果不高，患者滿意度較低。重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）是我國(guó)自行研制的抗腫瘤血管生成藥物，研究［3］顯示恩度是一種泛靶點(diǎn)的抗腫瘤血管靶向藥物，針對(duì)腫瘤血管生成的多條信號(hào)通路有廣泛的抑制或調(diào)節(jié)作用，目前已經(jīng)明確的靶點(diǎn)主要包括VEGF、MMP、整合素家族、FGF、PDGF、核仁素等。恩度可協(xié)同化療，通過不同的抗腫瘤作用機(jī)制，殺傷腫瘤細(xì)胞，提高療效；另外，還可選擇性地對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生靶控作用，對(duì)正常細(xì)胞無明顯不利影響，因此不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)。

2005 年的一項(xiàng)Ⅲ期多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究［4］顯示，恩度聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑（NP）方案能明顯改善晚期非小細(xì)胞肺癌的有效率（RR）及中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP），且安全性較高。該研究［4］表明，雖然恩度聯(lián)合化療提高了療效，但傳統(tǒng)14 天靜脈滴注的治療方式增加患者住院時(shí)間，限制了恩度在臨床上的應(yīng)用。本研究納入了74 例無驅(qū)動(dòng)基因或驅(qū)動(dòng)基因不明的初治晚期非小細(xì)胞肺癌患者，化療組予以常規(guī)化療，聯(lián)合組予以恩度（持續(xù)靜脈泵注）聯(lián)合化療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的客觀緩解率及疾病控制率均顯著高于化療組，mTTP 顯著優(yōu)于化療組（P ＜0.05）；聯(lián)合組的ORR 及mTTP 與上述Ⅲ期臨床研究相似，提示恩度持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合化療可提高近期療效，并且療效可能不差于傳統(tǒng)給藥方式。有研究［5］表明，靜脈泵注較傳統(tǒng)給藥方式，可提高療效。本研究中，聯(lián)合組與化療組的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，表明恩度持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合化療未顯著增加不良反應(yīng)。

綜上，恩度持續(xù)靜脈泵注聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者可改善近期療效，不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)，安全性較高。