未足月胎膜早破患兒呼吸系統(tǒng)病變預(yù)測(cè)及高危因素分析

常麗花 張美 孟遠(yuǎn)翠 李芬霞 趙宗霞 王靜

1西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科 710038;2西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院新生兒科 710038

未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane,PPROM)是指孕37周內(nèi)臨產(chǎn)前胎膜自然破裂[1]。PPROM 是妊娠期常見并發(fā)癥之一,也是造成圍生期新生兒死亡的危險(xiǎn)因素之一。導(dǎo)致PPROM 的因素眾多,如創(chuàng)傷、羊膜腔壓力增大、生殖道感染等[2]。PPROM 發(fā)生后,陰道內(nèi)病原微生物易上行感染,產(chǎn)褥感染率及宮內(nèi)感染率均升高,對(duì)母嬰結(jié)局產(chǎn)生不良影響。臨床實(shí)踐中多采用C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等感染監(jiān)測(cè)指標(biāo)對(duì)新生兒預(yù)后進(jìn)行判斷[3],但尚無學(xué)者對(duì)新生兒預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)模型構(gòu)建。本研究旨在通過建立logistic回歸預(yù)測(cè)模型和高危因素多元logistic回歸模型,對(duì)PPROM 患兒呼吸系統(tǒng)病變進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè),為PPROM 患兒臨床診治提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性研究。西安醫(yī)學(xué)院第二附屬 醫(yī) 院2017 年1 月 至2018 年12 月 住 院 分 娩 孕28～36周PPROM 患者150 例。納入標(biāo)準(zhǔn): (1)所有患兒家屬均簽署知情同意書;(2)PPROM 診斷均符合以下標(biāo)準(zhǔn),妊娠28～37周胎膜于臨產(chǎn)前發(fā)生破裂,經(jīng)窺器檢查可見陰道后穹窿羊水積聚或從宮頸口流出,經(jīng)p H 試紙測(cè)試變藍(lán);(3)新生兒呼吸系統(tǒng)疾病診斷根據(jù) 《實(shí)用新生兒學(xué)》第四版,包括新生兒呼吸暫停、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒肺炎、呼吸衰竭等。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)醫(yī)源性因素導(dǎo)致的胎膜早破;(2)臨床資料不完整者。根據(jù)是否并發(fā)呼吸系統(tǒng)病變分為2組,并發(fā)呼吸系統(tǒng)病變65例,未并發(fā)呼吸系統(tǒng)病變85例。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 PPROM 治療方法 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制定的《胎膜早破的診斷與處理指南(2015)》進(jìn)行治療,酌情給予糖皮質(zhì)激素和宮縮劑治療,必要時(shí)給予抗生素,期間密切監(jiān)測(cè)產(chǎn)婦和患兒生命體征,監(jiān)測(cè)和記錄產(chǎn)婦宮縮、胎動(dòng)等情況,每1～3天復(fù)查血常規(guī)等感染指標(biāo),每周行超聲檢查,必要時(shí)可根據(jù)情況增加檢查頻率。

1.2.2 調(diào)查方法 采用傳統(tǒng)流行病學(xué)調(diào)查方法,對(duì)150例患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行收集,對(duì)于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例均采用統(tǒng)一調(diào)查表的形式進(jìn)行資料收集,并隨訪至患兒出院或死亡。調(diào)查資料包括:患兒的人口學(xué)特征 (性別、胎齡、年齡、出生日期、出生體質(zhì)量、合并其他疾病情況等);患兒出生時(shí)呼吸系統(tǒng)疾病和治療情況(原發(fā)疾病診斷、疾病嚴(yán)重程度SNAPPE-Ⅱ評(píng)分、輔助通氣時(shí)間、轉(zhuǎn)歸);產(chǎn)婦人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征 (年齡、分娩孕周、分娩方式、產(chǎn)次、經(jīng)濟(jì)水平、教育水平等);產(chǎn)婦孕期并發(fā)癥情況(妊娠期糖尿病、妊娠高血壓綜合征等);產(chǎn)婦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) (入院及分娩前24 h內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白水平等);其他指標(biāo)(住院時(shí)間、住院費(fèi)用)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示,計(jì)數(shù)資料以率 (%)表示,建立logistic回歸預(yù)測(cè)模型,采用受試者工作特征 (receiver operating characteristic,ROC)曲線檢驗(yàn)其區(qū)分度、Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)其校準(zhǔn)度后利用R 語言繪制Nomogram 圖,并采用多元logistic回歸分析PPROM 患兒并發(fā)呼吸系統(tǒng)病變的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 建立logistic預(yù)測(cè)模型 回歸方程為logit P=18.660+0.041 Age-0.519 Week-0.006 Time+0.107 WBC1-0.125 WBC2+0.045 NE1-0.063 NE2-0.009CRP1+0.021CRP2。其中P為新生兒呼吸系統(tǒng)病變概率,0≤P≤1,Age、Week、Time、 WBC1、 WBC2、 NE1、 NE2、 CRP1、CRP2分別為年齡、孕周、破膜時(shí)間、入院白細(xì)胞計(jì)數(shù)、分娩前24 h白細(xì)胞計(jì)數(shù)、入院中性粒細(xì)胞百分比、分娩前24 h中性粒細(xì)胞百分比、入院C反應(yīng)蛋白水平、分娩前24 h C 反應(yīng)蛋白水平。其中,年齡、入院白細(xì)胞計(jì)數(shù)、入院中性粒細(xì)胞百分比和分娩前24 h C 反應(yīng)蛋白水平回歸系數(shù)為正,其余參與系數(shù)為負(fù),參數(shù)系數(shù)為正表明參數(shù)值越高,新生兒呼吸系統(tǒng)病變發(fā)生概率越高,所有參數(shù)的t檢驗(yàn)為顯著(P＜0.05)。見表1。

表1 未足月胎膜早破產(chǎn)婦相關(guān)指標(biāo)logistic回歸分析

2.2 預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線和校準(zhǔn)度分析 ROC曲線下面積為0.829＞0.75 (P＜0.05),表明該預(yù)測(cè)模型區(qū)分度較好。行Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)得χ2=8.841,P=0.275,表明該模型預(yù)測(cè)值擬合度較好,與實(shí)際觀察值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,該預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)能力較好。見圖1。

圖1 預(yù)測(cè)模型的受試者工作特征曲線

2.3 預(yù)測(cè)模型的Nomogram 圖 采用R 語言軟件對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行賦值,以分娩孕周賦值為100分,再根據(jù)各指標(biāo)相對(duì)應(yīng)的參數(shù)值得出相應(yīng)分?jǐn)?shù),繪制出PPROM 患兒呼吸系統(tǒng)病變的Nomogram 圖。將各項(xiàng)指標(biāo)的分值求和得到總分,進(jìn)而可找出對(duì)應(yīng)的新生兒呼吸系統(tǒng)病變發(fā)生概率。見圖2。

2.4 PPROM 患兒并發(fā)呼吸系統(tǒng)病變的危險(xiǎn)因素分析 PPROM 患兒呼吸系統(tǒng)病變的母親相關(guān)因素包括年齡、宮內(nèi)窘迫、孕晚期發(fā)熱病史、羊水污染、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、多胎、剖宮產(chǎn);新生兒相關(guān)因素包括出生體質(zhì)量、胎齡、合并先天性心臟病、合并高膽紅素血癥、合并低蛋白血癥、合并低血糖、合并低體溫。以并發(fā)呼吸系統(tǒng)病變?yōu)橐蜃兞?以相關(guān)影響因素為自變量,行多元logistic回歸分析,顯示母親年齡＞30歲、新生兒出生體質(zhì)量＜1.5 kg、胎齡＜35周、孕晚期發(fā)熱、宮內(nèi)窘迫、多胎、剖宮產(chǎn)為PPROM 患兒并發(fā)呼吸系統(tǒng)病變的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 未足月胎膜早破患兒并發(fā)呼吸系統(tǒng)病變危險(xiǎn)因素的多元logistic回歸分析

3 討論

PPROM 可導(dǎo)致產(chǎn)婦及胎兒感染率和圍生期病死率顯著增加,其發(fā)病通常是多種因素相互作用的結(jié)果。外層絨毛膜和內(nèi)層羊膜為胎膜的主要組成部分,還包括氨基葡聚糖、彈性蛋白、纖維結(jié)合素等,在妊娠過程中胎膜的完整性對(duì)胎兒起到了重要的保護(hù)作用[4]。當(dāng)胎膜破裂時(shí),陰道內(nèi)酸堿失衡,寄生于陰道和子宮頸管的致病菌可經(jīng)胎膜破裂部位上行,從而導(dǎo)致胎兒并發(fā)感染、孕產(chǎn)婦發(fā)生絨毛膜羊膜炎的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前關(guān)于PPROM 的發(fā)病機(jī)制尚不明確,主流觀點(diǎn)認(rèn)為感染、胎膜發(fā)育不良、創(chuàng)傷及機(jī)械刺激等為胎膜早破的重要原因[5],其中感染與胎膜早破互為因果,是PPROM 發(fā)生的最重要原因。

既往研究顯示,PPROM 并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病較健康新生兒更高。謝愛香[6]發(fā)現(xiàn),PPROM 患兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)病率顯著增高。Jones等[7]認(rèn)為,未足月胎兒組織和器官發(fā)育不成熟,隨著破膜時(shí)間延長(zhǎng),可能對(duì)胎兒支氣管肺發(fā)育造成影響,進(jìn)一步引發(fā)缺氧,誘發(fā)呼吸窘迫綜合征等呼吸系統(tǒng)病變。但有關(guān)感染是否會(huì)導(dǎo)致PPROM 患兒并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病率升高,目前臨床上尚未取得一致結(jié)論。周宏等[8]認(rèn)為PPROM 患兒合并感染是造成新生兒支氣管肺發(fā)育不良的主要因素;但孫雅琳[9]認(rèn)為感染與呼吸窘迫綜合征無顯著相關(guān);裴慧琳等[10]持相似觀念,認(rèn)為其相關(guān)性可能和發(fā)病偏倚有關(guān)。因此,由于病例選擇、研究方法、排除納入標(biāo)準(zhǔn)不同及潛在混雜因素等的影響,有關(guān)PPROM并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的長(zhǎng)短期不利因素仍有爭(zhēng)議,尚無統(tǒng)一評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),臨床上多采用C 反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比等感染相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估和預(yù)測(cè)[11],但特異度和敏感度均不高。本次研究綜合已有文獻(xiàn),采用PPROM 患兒及孕產(chǎn)婦的基本信息、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),構(gòu)建了logisitc回歸預(yù)測(cè)模型,經(jīng)過檢驗(yàn),該模型區(qū)分度和校準(zhǔn)度均良好。本研究進(jìn)一步繪制了Nomogram 圖,可以更直觀地對(duì)新生兒呼吸系統(tǒng)病變發(fā)生概率進(jìn)行計(jì)算。例如,某PPROM 孕產(chǎn)婦年齡為40 歲 (18分),分娩孕周為34 周 (30 分),總破膜時(shí)間200 h (40 分),入院白細(xì)胞計(jì)數(shù)為16.0×109/L(22分),分娩前24 h白細(xì)胞計(jì)數(shù)為12.0×109/L(31.5分),入院中性粒細(xì)胞百分比為80% (41分),分娩前24 h中性粒細(xì)胞百分比為70% (21分),入院C 反應(yīng)蛋白水平為10 mg/L (12 分),分娩前24 h C反應(yīng)蛋白水平為20 mg/L (7.5分),總分為223分,則根據(jù)圖2,該患兒并發(fā)呼吸系統(tǒng)病變的概率約為31%。

圖2 預(yù)測(cè)模型的Nomogram 圖

有關(guān)胎膜早破患兒并發(fā)呼吸系統(tǒng)病變相關(guān)因素的研究不多,研究多集中在早產(chǎn)兒和剖宮產(chǎn)新生兒并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的原因和相關(guān)因素。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)是早產(chǎn)兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素,與本研究一致,可能的原因是剖宮產(chǎn)使得患兒肺液未經(jīng)產(chǎn)道擠壓而充分排出,導(dǎo)致患兒交感神經(jīng)系統(tǒng)未完全激活,在IL-6 誘導(dǎo)磷酸酶水平降低、糖皮質(zhì)激素分泌減少等一系列反應(yīng)下,由于缺乏應(yīng)激,血液中茶酚胺濃度不足,進(jìn)而對(duì)患兒肺液分泌終止造成影響,形成肺液潴留[13]。本次研究顯示,胎齡＜35周為顯著危險(xiǎn)因素,可能和肺的發(fā)育成熟度有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),妊娠37周后,胎兒肺功能發(fā)育成熟,因此延長(zhǎng)孕齡可降低新生兒呼吸系統(tǒng)病變的發(fā)生。孕晚期發(fā)熱也是PPROM 患兒并發(fā)呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的高危因素,孕晚期發(fā)熱與感染有關(guān),新生兒的特異性和非特異性免疫系統(tǒng)功能均低下,且肺部又是炎癥最容易受累的器官之一,而PPROM 患兒呼吸器官和呼吸中樞均發(fā)育不完善[14],因此更易患病。胎內(nèi)窘迫可導(dǎo)致患兒在低氧環(huán)境下喘息樣呼吸[15],進(jìn)而使羊水中的促炎癥因子和微生物進(jìn)入肺組織,造成肺損傷,與本次研究結(jié)果相一致。在本研究7個(gè)危險(xiǎn)因素中,多胎也是其中之一,與主流研究相符,可能的原因是多胎妊娠胎兒的負(fù)荷、營(yíng)養(yǎng)需求都更大,代謝廢物更多,因此胎兒并發(fā)疾病的發(fā)生率也更高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突