帕利哌酮緩釋片聯合奧氮平對精神分裂癥患者血清腦源性神經營養因子和神經生長因子水平及對代謝綜合征影響

李 晞，時 麗，姚尚武，陳大春

0 引 言

精神分裂癥是常見的一種慢性精神疾病，據統計資料調查顯示其發病率呈不斷上升趨勢，嚴重影響患者生活質量[1]。抗精神病藥物是精神分裂癥主要治療手段，但長期使用會導致心電圖QT間期延長，而增加猝死率，且單一藥物效果不佳[2]。隨著近年來非典型抗精神病藥物的不斷應用，臨床癥狀得到良好控制[3-4]。奧氮平是常用非典型藥物，但長期服用會引起一些糖脂代謝相關不良反應，從而影響治療依從性[4]。帕利哌酮緩釋片屬新型的一種抗精神病藥物，用于精神疾病方面獲得良好療效[5]。近年來研究發現腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神經生長因子(nerve growth factor, NGF)與精神分裂癥發生、發展密切相關[6]。本文研究旨在探討帕利哌酮緩釋片聯合奧氮平對精神分裂癥患者血清BDNF、NGF及對代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)影響，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院于2017年5月至2019年5月期間收治的精神分裂癥患者83例，參照《ICD精神與行為障礙分類臨床描述與診斷要點》[7]診斷標準。納入標準：①符合精神分裂癥診斷標準；②陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分>60分；③獲得知情同意書，簽訂知情同意書者。排除標準：①合并非藥物性內分泌疾病；②既往存在MS病史；③合并心肺、肝腎嚴重異常；④合并其他類型精神疾病；⑤合并中樞神經系統病變；⑥過敏體質者。依據隨機表法隨機分為聯合組42例與對照組41例。聯合組42例中，男24例，女18例；年齡21～58歲，平均年齡(40.83±5.46)歲；病程1～8年，平均病程(4.53±1.28)年；平均體質量(57.83±2.31)kg；受教育程度：初中及以下10例，高中及以上32例。對照組41例中，男25例，女26例；年齡20～61歲，平均年齡(41.37±7.29)歲；病程1～9年，平均病程(4.78±1.16)年；平均體質量(57.21±2.59)kg；受教育程度：初中及以上11例，高中及以上30例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準(批準號：2016-29)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法對照組：給予患者奧氮平(生產企業：江蘇豪森藥業集團有限公司；規格：5 mg×14片/盒；批準文號：國藥準字H20052688)5 mg/d，2周內按照患者病情及耐受情況增加劑量至5～20 mg/d；聯合組：在對照組基礎上服用帕利哌酮緩釋片(生產企業：西安楊森制藥有限公司；規格：6 mg×7片/盒；批準文號：國藥準字J20170011)3 mg/d，2周內按照患者病情及耐受情況增加劑量至3～12 mg/d。2組療程均為8周。2組治療期間不使用電休克及其他抗精神病藥物治療。

1.3 療效標準①治愈：患者治療8周PANSS減分率75%及以上；②顯著進步：患者治療8周PANSS減分率50%及以上且低于75%；③進步：患者治療8周PANSS減分率25%及以上且低于50%；④無效：患者治療8周PANSS減分率低于25%。

1.4 觀察指標(1)觀察2組PANSS評分變化；(2)觀察2組治療前后血清BDNF和NGF水平變化，抽取患者5 mL外周靜脈血，以離心速率3000 r/min，離心10 min，采用酶聯免疫吸附法測定BDNF和NGF水平；(3)觀察2組MS發生率，符合以下3項或以上診斷為MS：①肥胖：體質量指數≥28 0 kg/m2；②血脂紊亂：空腹高密度脂蛋白(HDL)<0.9 mmol/L(男性)或<1.0 mmol/L(女性)和(或)甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L；③血壓升高：收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；④高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L。

2 結 果

2.1 治療8周療效比較聯合組患者治療8周總有效率(90.48%)高于對照組(70.73%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 入組精神分裂癥患者治療8周療效比較[n(%)]

2.2 PANSS總分比較2組精神分裂癥患者治療8周PANSS總分低于治療前(P<0.05)；聯合組精神分裂癥患者治療8周PANSS總分低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 血清BDNF和NGF水平比較2組精神分裂癥患者治療8周血清BDNF和NGF水平高于治療前(P<0.05)；聯合組精神分裂癥患者治療8周血清BDNF和NGF水平高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 入組精神分裂癥患者PANSS總分、血清BDNF和NGF水平比較

2.4 MS發生率比較聯合組精神分裂癥患者MS發生率[12(28.57%)]低于對照組[21(51.22%)]，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

精神分裂癥發病原因較為復雜，常表現為意志行為障礙、情感障礙、幻覺、思維聯想障礙，且易反復發作，病程遷延不愈，容易伴發失眠、抑郁癥狀，甚至可能出現自殺行為[9]。因此，及時有效的治療精神分裂癥方法尤為重要。奧氮平適用于治療精神分裂癥，藥物能夠達到中樞神經系統，且效果明顯，錐體體系不良反應少，但其容易引起MS[10-12]。帕利哌酮緩釋片屬新型的一種抗精神病藥物，可作用于多巴胺系統，抑制高興奮多巴胺系統，且可有效抑制亢進多巴胺的活性，此外還可上調低興奮狀態多巴胺系統，有效緩解陰性和陽性癥狀[13-15]。本研究表明，帕利哌酮緩釋片聯合奧氮平可獲得良好療效，及改善患者陰性和陽性癥狀。

精神分裂癥具體發病機理尚未完全闡明，目前神經發育假說是其最具影響假說，特別是大腦進行性發育障礙的假說。BDNF和NGF是神經營養因子家族的重要成員，在調節突觸可塑性具有一定作用，且在調節認知功能發揮重要作用[16]。神經營養因子BDNF和NGF對五羥色胺神經元和多巴胺能神經元的存活、生長以及維持方面具有調控作用，故而認為其可能在精神分裂癥病理過程中具有一定作用。有學者研究表明，精神分裂癥血清BDNF和NGF水平低于正常人群[17]。本研究表明，聯合組治療后血清BDNF和NGF水平高于對照組，由此可見帕利哌酮緩釋片聯合奧氮平可提高BDNF和NGF水平，筆者認為BDNF和NGF水平下降可能會導致腦功能損傷，特別是信息傳遞方面的功能缺損；而本文研究帕利哌酮緩釋片聯合奧氮平可提高BDNF和NGF水平而改善患者腦損傷，但具體作用機制尚不十分清楚，故而還需作多中心、多樣本深入研究，提供可靠的參考價值。

精神分裂癥本身即為MS高發人群，認為可能與患者本身代謝缺陷相關[18]。MS是精神分裂癥患者認知功能缺損的危險因素，其中血糖上升會使線粒體功能障礙，從而促使神經細胞的凋亡。因此，控制精神分裂癥MS發生尤為重要。本研究表明，奧氮平MS發生率為51.22%，帕利哌酮緩釋片聯合奧氮平MS發生率為28.57%，由此說明奧氮平可引起患者MS發生率較高，而帕利哌酮緩釋片聯合奧氮平可降低MS發生。

綜上所述，帕利哌酮緩釋片聯合奧氮平對精神分裂癥患者效果良好，認為可能與上調BDNF、NGF水平相關，且可降低MS發生率。