單中心非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療的現狀分析

李丹丹，莊 微，宮劍濱

0 引 言

心房顫動(atrial fibrillation, AF)患者主要由于心房率過快，致使心房失去收縮力，血液瘀滯，易形成附壁血栓，若血栓脫落，可引起體循環動脈栓塞，研究顯示90%房顫血栓栓塞于腦部[1]，導致缺血性腦卒中(ischemic stroke, IS)發生。因此，AF患者的關鍵在于預防體循環栓塞的發生[2]。根據病因，AF可分為非瓣膜性心房顫動(non-valvular atrial fibrillation, NVAF)與瓣膜性心房顫動(valvular atrial fibrillation, VAF)。目前臨床常用的口服抗凝藥(oral anticoagulants, OAC)為華法林及新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants, NOAC)[3]。GAFIELD-AF研究中國亞組分析[4]顯示，隨著NOAC于我國上市，抗凝率呈逐漸增加趨勢；但我國NVAF患者抗凝率僅為26.4%。我國AF患者抗凝治療明顯不足，血栓栓塞不良事件發生率較高，AF在中國人群中的疾病負擔已成為一個重要的公共衛生問題[1]。NOAC的上市與普及雖然提高了我國NVAF患者抗凝率，仍缺乏NOAC之間點對點的大型隨機對照實驗數據，NOAC種類及其劑量的選擇，仍是臨床醫生及NVAF患者正面臨的問題。本研究主要觀察本中心NVAF患者的抗凝情況，評估患者的栓塞、出血風險，比較華法林與NOAC抗凝、達比加群酯與利伐沙班抗凝治療的有效性及安全性，并為NVAF患者選擇合適的抗凝藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2016年1月至2020年1月東部戰區總醫院心血管內科收治的符合納入排除標準的457例NVAF患者的臨床資料。其中，男259例(56.7%)，女198例(43.3%)；年齡33～91歲，平均年齡(68.7±11.3)歲。納入標準：①年齡≥18歲；②符合2018年我國AF指南規定的NVAF診斷標準[5]，至少提供1份明確診斷AF的心電圖。排除標準：①合并風濕性二尖瓣狹窄、機械/生物瓣膜置換或修復；②由于甲狀腺功能亢進癥和(或)其他可逆性因素造成的AF；③有惡性腫瘤、血液系統腫瘤病史；④原發性血小板減少癥、不明原因血小板減低；⑤近3個月內有嚴重外傷、重大手術病史；⑥失訪患者。

1.2 資料收集收集納入本研究的NVAF患者的一般情況和臨床資料，包括患者的年齡、性別；合并基礎疾病，即高血壓病、冠心病(coronary artery disease, CAD)、心力衰竭；合并其他疾病，即2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、陳舊性IS/短暫性腦出血發作(transient ischemic attack, TIA)、腎功能不全，以及出院后抗凝藥物使用情況等。隨訪通過以下兩種形式：①本中心住院病歷系統調取患者再次住院信息；②從住院病歷系統調取患者聯系方式，電話隨訪。

1.3 血栓栓塞及出血風險評估分別采用 CHA2DS2-VASc評分[6]、HAS-BLED評分[6]評估發生血栓栓塞、出血風險。根據我國2018房顫指南[5]建議，CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性或≥3分的女性NVAF患者為血栓栓塞風險高危者，建議抗凝治療；評分為1分的男性或2分的女性為血栓栓塞風險中危者，傾向抗凝治療；評分為0分的男性或0～1分的女性為血栓栓塞風險低危者，不需抗凝治療。HAS-BLED評分<3患者為低出血風險者；評分≥3分組為高出血風險者，但不是OAC抗凝治療的絕對禁忌證。

1.4 分組根據患者治療方案分為抗凝組349例(76.4%)和未抗凝組108例(23.6%)。抗凝組又分為華法林亞組72例(15.8%)、達比加群酯亞組166例(36.3%)、利伐沙班亞組111例(24.3%)；其中達比加群酯亞組與利伐沙班亞組合稱為NOAC組。

1.5 不良事件定義血栓栓塞事件，如IS/TIA、其他部位的血栓栓塞；出血事件，包括致死性出血、非致死性出血(如消化道出血、牙齦出血、鼻衄、皮下出血等)。隨訪時間為出院后1年內。

2 結 果

2.1 NVAF患者的臨床特征在本研究納入的457例NVAF 患者中，男性患者259例，占比56.7%；年齡≥75歲的NVAF患者158例(34.6%)，<65歲患者141例(30.9%)。患者合并基礎疾病：CAD 125例(27.4%)，高血壓病255例(55.8%)，心力衰竭71例(15.5%)；合并其他疾病：T2DM 89例(19.5%)，陳舊性IS/TIA 116例(25.4%)，腎功能不全18例(3.9%)。將該457例NVAF患者分為抗凝組與未抗凝組，2組在年齡、性別、合并基礎病、合并其他疾病、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分基本臨床資料之間的差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 抗凝治療質量評估

2.2.1 不同CHA2DS2-VASc評分患者治療方案比較接受抗凝治療者349例(76.4%)，其中CHA2DS2-VASc評分≥2者254例(72.8%)；未抗凝治療者108例(23.6%)，其中CHA2DS2-VASc評分<2者27例(25.0%)，見表1。根據血栓栓塞風險分組，低危者63例(13.8%)，其中接受抗凝治療者46例(73.0%)；中危92例(20.1%)，其中接受抗凝治療者73例(79.3%)；高危302例(66.1%)，其中接受抗凝治療者230例(76.2%)。將接受抗凝治療細分為華法林亞組、達比加群酯亞組、利伐沙班亞組，可得血栓栓塞風險分層及不同抗凝治療方案分布。進一步深入分析發現，本中心NVAF患者以血栓栓塞中高危者394例(86.2%)為主；該類患者選擇達比加群酯抗凝有140例(46.2%)，其次是利伐沙班101例(33.3%)，選擇華法林62例(20.5%)。見圖1。

表1 NVAF患者的基本臨床特征比較[n=457,n(%)]

圖1 血栓栓塞風險分層及抗凝治療比較

2.2.2 不同HAS-BLED評分患者治療方案比較低出血風險者354例(77.5%)，其中接受抗凝治療者274例(77.4%)；高出血風險者103例(22.5%)，未抗凝患者28例(27.2%)。將接受抗凝治療細分為華法林亞組、達比加群酯亞組、利伐沙班亞組，可得不同出血風險NVAF患者及其治療方案。進一步深入分析發現，本中心NVAF患者以低出血風險NVAF患者居多，其中選擇華法林、達比加群酯、利伐沙班抗凝患者分別占比15.8%、39.0%、22.6%，即選擇達比加群酯抗凝患者略多。見圖2。

圖2 不同出血風險抗凝治療方案比較

2.3 NVAF患者接受不同治療后血栓栓塞、出血發生情況通過隨訪，共發生栓塞事件54例(11.8%)、出血事件19例(4.2%)。其中，在栓塞事件發生方面，抗凝組明顯低于未抗凝組(P<0.01)，且華法林亞組、達比加群酯亞組、利伐沙班亞組明顯低于未抗凝組(P<0.01)；華法林亞組與NOAC組相當(P>0.05)；達比加群酯亞組較利伐沙班亞組低(P<0.05)。在出血事件發生方面，抗凝組高于未抗凝組(P<0.01)，其中華法林亞組明顯高于未抗凝組(P<0.01)，達比加群酯亞組、利伐沙班亞組與未抗凝組相當(P<0.01)。華法林亞組高于NOAC組(P<0.05)；達比加群酯亞組與利伐沙班亞組相當(P>0.05)，見表2。

表2 NVAF患者不同治療后發生血栓及出血情況的比較[n(%)]

3 討 論

AF是臨床最常見的心律失常之一，可引起IS等栓塞并發癥，其抗凝治療至關重要。然而，我國中高危血栓栓塞風險NVAF患者的抗凝率不足，栓塞事件發生率較高，導致患者生活質量下降[1, 4]。AF患者多合并腎功能不全、T2DM、陳舊性腦梗等其他疾病，高齡也是獨立的危險因素，選擇合適的OAC對于NVAF患者亦至關重要。指南推薦NOAC及華法林為NVAF患者的一線抗凝治療藥物(Ⅰ a)[7]。近50年來，華法林的抗凝有效性被國內外多項研究廣泛認可[8]，其售價低廉亦是其優勢；卻易受食物藥物影響[9]，應頻繁監測凝血功能及INR以調整劑量，可導致患者依從性下降[10-11]。NOAC包括達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班，其療效通過四項大型前瞻性研究得到證實[12-15]，NOAC尚有起效時間快、半衰期短、不易受食物與藥物影響等優點；達比加群酯、利伐沙班兩類于我國上市并已入醫保用藥范圍內，減輕了NOAC價格貴的影響[16]。但NOAC之間尚缺乏大型前瞻性研究[17]，指南尚未給出明確建議的NOAC種類及劑量。由于歐美人群與亞洲人群的個體差異，有關亞洲人群OAC的臨床應用資料并沒有歐美國家完備。

本回顧性研究分析近4年于本中心住院的NVAF患者在出院后接受OAC治療，并對其用藥1年內發生血栓栓塞、出血等事件的情況分析，可為我國抗凝情況匯總分析提供參考依據。本研究結果顯示，中高危NVAF患者抗凝率達76.9%，在OAC選擇方面，選擇NOAC抗凝的患者較華法林多；結合不良事件發生率比較，顯示NOAC在預防血栓栓塞方面不劣于華法林，但在出血事件發生率方面，NOAC較華法林少，安全性較高。本研究還將我國常用的2種NOAC進行對比，即針對NVAF患者抗凝治療，達比加群酯預防血栓栓塞事件發生優于利伐沙班，但兩者出血事件發生之間差異無統計學意義，即安全性相當。

近年來左心耳封堵術(left atrial appendage closure, LAAC)預防血栓栓塞事件開展較多，但由于左心耳尚有分泌及收縮等功能、手術亦有致死性并發癥的風險[18]，指南建議行LAAC前應嚴格掌握適應證，即該術式適用于不能耐受長期規范OAC抗凝治療、長期規范OAC治療后仍發生血栓栓塞事件的患者(Ⅱ b, B-NR)[7, 19]。目前，射頻導管消融術(radio-frequency catheter ablation, RFCA)已是癥狀明顯的陣發性AF患者一線治療措施[20]，其中，心臟自主神經及其重構區參與也是AF的發病機制之一，這為RFCA根治AF提供理論基礎[21]。AF發生機制的研究仍在繼續，尤其針對持續性AF何種功率和時間設置才是最優的消融模式仍需探討[22-23]。值得一提的是，目前我國多中心陸續開展RFCA聯合LAAC一站式手術，以改善AF患者癥狀同時減少血栓栓塞/出血事件發生為目的，其成果值得期待[24]。

本研究存在局限性：納入本研究的AF患者均為我院心內科住院治療的患者，尚缺乏門/急診隨訪的患者信息；且研究樣本來源于同一中心，可能存在數據資料偏倚，研究結果可能存在一定的偏差；本研究多為持續性AF患者，極少數患者接受RFCA治療，遂未單獨分析陣發性AF、RFCA等數據的比較。

綜上所述，NVAF患者的抗凝治療尤為重要，OAC的選擇應綜合多方面因素，華法林與NOAC在臨床應用中各有優缺點。NOAC抗凝治療與華法林抗凝治療預防血栓栓塞效果相當，但較華法林安全。達比加群酯在預防血栓栓塞事件方面優于利伐沙班，不排除與研究中利伐沙班普遍劑量偏小有關，兩者安全性相當。臨床醫師應注重AF患者的個體化用藥，考慮抗凝藥物的有效性及安全性、患者對藥物的個體敏感性、經濟效益等多種因素，以制定合適的抗凝方案。此外，NVAF患者的非藥物治療仍待繼續優化及研究。