甲潑尼龍聯合丙種球蛋白治療抗NMDAR型腦炎的療效及對患者精神癥狀的影響

喻 明，李 瑩，王秀容

（遂寧市中心醫院神經內科，四川 遂寧 629000）

抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎（Anti-NMDAR encephalitis）是由NMDAR 抗體介導的一種特殊類型的自身免疫性腦炎，男女皆可發病，但多見于青年女性，主要表現為意識障礙、癲癇、精神癥狀等?？筃MDAR 腦炎起病急、病情重，有較高的致殘率及死亡率，目前治療上暫無特異性治療，主要采用免疫治療，部分伴有腫瘤患者需切除腫瘤。目前針對抗NMDAR 腦炎的一線治療手段主要有激素、丙種球蛋白和血漿置換，而激素和丙種球蛋白是最常用的治療手段。關于激素和丙種球蛋白治療抗NMDAR腦炎臨床常有3 種模式：單用激素、單用丙種球蛋白、聯用激素和丙種球蛋白。目前針對單用還是聯用治療抗NMDAR 腦炎尚未統一定論，分析單用還是聯用激素和丙種球蛋白治療的效果對治療方案的選擇尤為重要?；诖?，本研究收集了我院2015 年9月～2019 年12 月收治的92 例抗NMDAR 型腦炎患者，分析單用甲潑尼龍、丙種球蛋白及甲潑尼龍聯合丙種球蛋白治療該病的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015 年9 月～2019 年12月遂寧市中心醫院神經內科抗NMDAR 型腦炎病例92 例，經臨床表現、影像學檢查、腦脊液及血清抗NMDAR 抗體確診，排除其他病因或外因所致的腦損傷，患有嚴重心、肝、腎等疾病者，入選前接受過免疫類藥物的治療者，有免疫缺陷、血液病等其他免疫系統疾病者。根據患者住院期間的治療方案將其分為甲潑尼龍組（MPS 組）、丙種球蛋白組（IG 組）及甲潑尼龍聯合丙種球蛋白組（MPS+IG 組）。三組年齡、性別、體重指數等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組一般資料比較[，n（%）]

表1 三組一般資料比較[，n（%）]

1.2 方法 MPS 組患者采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Beglium NV，國藥準字JX20000147，規格：500 mg/瓶）1000 mg/d、500 mg/d、240 mg/d 分別靜滴3 d，后改為口服潑尼松60 mg，每周減5 mg 直至停止；IG 組患者采用丙種球蛋白（華蘭生物工程重慶有限公司，國藥準字S20113011，規格：2.5 g/瓶）2 g/（kg·d），分5 d 靜滴；MPS+IG 組患者采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1000 mg/d、500 mg/d、240 mg/d 分別靜滴3 d，后改為口服潑尼松60 mg，每周減5 mg 直至停止，同時給予丙種球蛋白2 g/（kg·d），分5 d 靜滴。

1.3 觀察指標 比較三組治療后90 d 內臨床療效、mRs 評分、MMSE 評分、并發癥及死亡率。

1.3.1 臨床療效：顯效：神經癥狀（癲癇、認知功能下降）和精神癥狀（性格改變、言語減少、行為異常等）等表現基本完全消失；有效：神經癥狀（癲癇、認知功能下降）和精神癥狀（性格改變、言語減少、行為異常等）等表現有所改善；無效：神經癥狀（癲癇、認知功能下降）和精神癥狀（性格改變、言語減少、行為異常等）等表現無變化?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2 mRS 評分：主要用于評估患者的生活自理能力，分為6 級（0～5 分），0 分：無癥狀；1 分：無明顯功能障礙，能完成日常生活；2 分：輕度殘疾，能照顧自己；3 分：中度殘疾，需要一些幫助；4分：中重度殘疾，需要別人幫助才能獨自行走和照顧自己；5 分：重度殘疾，臥床，大小便失禁，需要護理和照顧。

1.3.3 MMSE：主要用于反映患者的認知功能情況，最高分30 分，27～30 分為正常，＜27 分為認知功能障礙，輕度：21～26 分；中度：10～20 分；重度：0～9 分。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0 軟件統計分析數據，計量資料以（）表示，三組比較采用方差分析；計數資料采用（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組90 d 臨床療效比較 三組治療總有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中MPS+IG 組總有效率高于IG 組和MPS 組（P＜0.05），見表2。

表2 三組臨床療效比較（n，%）

2.2 三組90 d mRs 評分比較 三組治療后90 d mRs評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中MPS+IG組mRs 評分低于IG 組和MPS 組，見表3。

表3 三組mRs 評分比較（，分）

表3 三組mRs 評分比較（，分）

2.3 三組MMSE 評分比較 三組治療后15、30、90 d MMSE 評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中MPS+IG 組MMSE 評分高于MPS 組和IG 組，見表4。

表4 三組MMSE 評分比較（，分）

表4 三組MMSE 評分比較（，分）

2.4 三組并發癥、死亡率比較 三組并發癥發生率及死亡率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），其中MPS+IG 組并發癥發生率及死亡率均低于MPS 組和IG 組，見表5。

表5 三組并發癥、死亡率比較（n，%）

3 討論

自身免疫性腦炎是自身免疫介導的對神經元抗原產生異常免疫應答而導致腦實質的損傷引起的一種中樞神經系統疾病，約占全部腦炎病例的10%～20%，其中抗NMDAR 腦炎發病率較高[1]。目前抗NMDAR 腦炎尚無明確發病病因，有研究證實其與腫瘤相關，特別是合并有畸胎瘤的女性患者發病率較高，血清及腦脊液抗NMDAR 抗體檢出率較高[2]。近年研究發現抗NMDAR 腦炎還可能與感染、遺傳機制及自身免疫疾病等有關[1,3]?？筃MDAR 腦炎病情進展較快，進行性加重甚至死亡，死亡率約7%[4]?？筃MDAR 腦炎患者常常以突發精神癥狀、癲癇甚至意識障礙為主要表現[5]，可分為5 個階段：①前驅期：表現為頭痛、發熱、乏力等與病毒感染癥狀相似；②精神癥狀期：出現行為異常、妄想、幻聽等精神癥狀，可有癇性發作；③無反應期：可表現為情感淡漠、言語減少、反應遲鈍；④過度活動期：出現異常運動或肌張力障礙等表現；⑤恢復期：患者接受腫瘤切除或免疫治療后逐漸恢復健康的過程[6]。該病的診斷需通過臨床、影像學及血液或腦脊液抗體陽性來診斷，腦脊液和/或血清抗NMDAR 抗體陽性為診斷的最重要的條件，臨床癥狀和抗體滴度有很好的相關性[7]。該病發病機制可能為抗體與受體結合，使NMDA 受體可逆性的缺失，從而影響神經元突觸傳遞、觸發突觸的可塑性，引起一系列的級聯反映，最終導致神經元的凋亡，出現學習、記憶障礙等神經癥狀。NMDA 受體被過度激活可有神經興奮性中毒表現如癲癇發作，過度抑制則可出現精神分裂癥樣表現[8]。

抗NMDAR 腦炎目前尚無統一治療方案，多采用免疫療法、對癥支持治療（癲癇、精神癥狀及低通氣綜合征）、腫瘤切除及后期的康復治療[9]。免疫療法臨床上多以大劑量激素沖擊、注射丙種球蛋白或血漿置換作為一線免疫治療方案[10]。對于快速診斷并且接受一線免疫治療的患者，半數以上的患者在前四周內癥狀緩解明顯，而這部分患者約97%在2年內有較好的預后，但也有研究表明該病的復發率約為12%[11]。本研究結果顯示，三組治療后均有一定的療效，而甲潑尼龍聯合丙種球蛋白療效更佳，MMSE 評分、mRs 評分、并發癥發生率及死亡率均較單一用藥治療低，和周世芮[12]研究結果一致。提示抗NMDAR 腦炎的免疫治療，激素聯合免疫球蛋白的一線治療方案總體效果良好，患者認知功能改善更顯著，遺留殘障明顯降低，同時死亡率及并發癥發生率更低。有研究表明，甲潑尼龍沖擊療法可以影響細胞免疫，通過干擾補體激活，減少炎癥介質的產生，達到調節及平衡機體的過度激活的細胞免疫的作用，同時有較強的抗炎效果，也可以使神經元組織水腫及炎性反應減輕，抑制免疫反應的進展[13]。丙種球蛋白為機體常見的一種免疫球蛋白，它含有多種特異性抗體，大劑量免疫球蛋白可與免疫細胞表面結合，調節免疫細胞功能，增強其對病毒或其他病原體的殺傷作用，減輕其對神經細胞的損害，還可促進神經元的修復[12]。丙種球蛋白聯合甲潑尼龍治療抗NMDAR 腦炎的療效顯著，可能與丙種球蛋白與糖皮質激素協同有關，甲潑尼龍有強大的抗炎作用，減輕神經元周圍的炎性反應及減輕水腫，丙種球蛋白有促進神經修復和調節細胞免疫功能。此外，使用激素的過程中需注意糖皮質激素的副作用。甲基強的松龍沖擊治療方案常見的副作用包括消化道出血、血糖升高、血壓升高、骨質疏松等。也有可能出現嚴重并發癥如精神異常、意識障礙，需要與抗NMDAR腦炎的精神異常或意識障礙鑒別。對于精神行為異常及意識障礙的發生，要早期識別，及時減量甚至停藥。若患者對激素不能耐受或副作用較大，就可單用免疫球蛋白治療或聯合血漿置換療法。對于合并有腫瘤的患者，早期切除腫瘤可以較好的改善患者癥狀及預后，并且可降低該病的復發率[9]。有相關病例報道，起病初期患者不伴有腫瘤，但復發后檢查有腫瘤發生，因此對于不伴腫瘤的抗NMDAR 腦炎患者，需長期隨訪及定期復查。

綜上所述，甲潑尼龍聯合丙種球蛋白治療抗NMDAR 腦炎在降低死亡率、減少并發癥以及改善患者認知等方面具有較好的療效，值得臨床應用。