硼替佐米治療多發性骨髓瘤的療效觀察

李秀琴，張娟

（上饒市人民醫院血液科，江西 上饒 334000）

多發性骨髓瘤是一種克隆漿細胞異常增殖的惡性疾病，是血液系統惡性腫瘤[1-2]。多發性骨髓瘤的常見癥狀是貧血、骨痛、腎功能不全、出血、感染等，多發于＞40 歲人群[3]。近年來，隨著硼替佐米在臨床治療中的應用，多發性骨髓瘤患者的OS、PFS 得到明顯提高，但進口硼替佐米價格昂貴，因此，探尋新的治療藥物具有重要意義。基于此，本研究探討國產硼替佐米治療多發性骨髓的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年1月至2020年4月本院收治的多發性骨髓瘤患者40 例的臨床資料，根據治療方法的不同分為兩組，每組20 例。對照組男8 例，女12 例；年齡38～79歲，平均（58.73±5.74）歲；疾病分型：IgG-k型8例，IgG-λ型5例，IgA-k型2例，IgA-λ型4例，輕鏈型1例；國際分期系統（ISS）分期：Ⅰ級2例，Ⅱ級9例，Ⅲ級9例；DS分期：ⅠA級1例，ⅡA級1例，ⅢA級13例，ⅢB級5例；骨損害部位：≥3處16 例，＜3 處 4 例。觀察組男 9 例，女 11 例；年齡 44～73 歲，平均（58.40±5.74）歲；疾病分型：IgG-k型9例，IgG-λ型4例，IgA-k型2例，IgA-λ型4例，IgD-λ型1例；ISS分期：Ⅰ級1例，Ⅱ級 8 例，Ⅲ級 11 例；DS 分期：ⅡA 級 1 例，ⅡB 級 1 例，ⅢA級14例，ⅢB級4例；骨損害部位：≥3處14例，＜3處6例。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。所有患者均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究已通過醫院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①多發性骨髓瘤診斷標準符合《中國多發性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》[4]；②經生化常規、血常規、骨髓檢查、骨骼X線等檢查確診；③骨髓中漿細胞含量＞10%；④臨床資料完整。排除標準：①嚴重心力衰竭、肝功能不全者；②伴有白血病、淋巴瘤等血液惡性腫瘤病史者；③對本研究所用藥物過敏者；④同時采用其他治療方法者；⑤治療依從性差。

1.3 方法

1.3.1 對照組 對照組給予進口硼替佐米（國藥準字J20100108，西安楊森制藥，規格：3.5 mg）、地塞米松（天津金耀集團，國藥準字H42020019，規格：1 mL∶5 mg）聯合沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國藥準字H41022642，規格：25 mg）治療，進口硼替佐米：第1、4、8、11 天時皮下注射1.3 mg/m2，地塞米松：第1、2、4、5、8、9、11、12 小時均進行靜脈滴注，環磷酰胺：第1、8天時進行靜脈滴注300 mg/m2。3周為1個療程，共治療4個療程。

1.3.2 觀察組 觀察組給予國產硼替佐米（正大天晴公司，國藥準字H20183261，規格：3.5 mg）、地塞米松聯合環磷酰胺治療，地塞米松、環磷酰胺用量與對照組一致；國產硼替佐米：第1、4、8、11 天皮下注射1.3 mg/m2。3 周為1 個療程，共治療4個療程。

1.4 觀察指標 比較兩組臨床療效、血液學毒性、骨代謝指標與調節因子水平和不良反應發生情況。①治療后，根據2016年IMWG療效標準[3]評價治療效果，疾病進展（PD）：血清M 蛋白較前增加，瘤組織明顯增大；疾病穩定（SD）：血清M 蛋白及軟瘤組織無明顯變化；微小緩解（MR）：25%≤血清M 蛋白減少＜50%；75%≤24 h 尿M 蛋白減少＜90%；部分緩解（PR）：血清M 蛋白減少≥50%，24 h 尿M 蛋白減少≥90%或降至＜200 mg/24 h；非常好的部分緩解（VGPR）：蛋白電泳檢測不到M 蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性，或血清M 蛋白降低≥90%且尿M 蛋白＜100 mg/24 h；完全緩解（CR）：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細胞瘤消失，骨髓中漿細胞＜5%；嚴格完全緩解（sCR），有40%的患者獲得了非常好的部分緩解。治療總有效率（ORR）=（sCR+CR+VGPR+PR+MR）/總例數×100%。②治療過程中，采用外周血血常規計數評估血液學毒性。③治療前及治療4個療程后，采用酶聯免疫吸附法檢測分泌型糖蛋白（DKKI）、骨骼保護因子（OPG）水平，采用速率法檢測血清堿性磷酸酶（ALP）水平。④比較兩組不良反應（肺部感染、皮疹、感染性高熱、麻痹性腸梗阻、真菌感染、胃腸道反應）發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“”表示，比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用Z檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組治療總有效率比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組血液學毒性比較 兩組白細胞、血紅蛋白、血小板計數分級比較差異無統計學意義，見表2～4。

表2 兩組白細胞計數分級比較[n（%）]Table 2 Comparison of white blood cell count classification between the two groups[n(%)]

2.3 兩組骨代謝指標與調節因子水平比較 治療后，兩組DKK-I、ALP、OPG比較差異無統計學意義，見表5。

表5 兩組骨代謝指標與調節因子水平比較（）Table 5 Comparison of bone metabolism indexes and regulatory factor levels between the two groups()

表5 兩組骨代謝指標與調節因子水平比較（）Table 5 Comparison of bone metabolism indexes and regulatory factor levels between the two groups()

注：DKK-I，泌型糖蛋白；OPG，骨骼保護因子，ALP，血清堿性磷酸酶。與本組治療前比較，aP＜0.05

ALP（U/L）74.73±10.34 74.22±10.12 0.158 0.876 68.13±8.52a 64.23±8.23a 1.472 0.149時間治療前治療后組別對照組（n=20）觀察組（n=20）t值P值對照組（n=20）觀察組（n=20）t值P值DKK-I（μg/L）55.21±9.74 55.76±9.62 0.180 0.858 42.27±7.68a 38.97±6.59a 1.458 0.153 OPG（pmol/L）866.05±60.17 867.86±61.24 0.094 0.925 970.42±64.84a 997.23±68.81a 1.268 0.213

2.4 兩組不良反應發生率比較 兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義，見表6。

表3 兩組血紅蛋白計數分級比較［n（%）]Table 3 Comparison of two groups of hemoglobin count classification[n(%)]

表4 兩組血小板計數分級比較[n（%）]Table 4 Comparison of platelet count classification between the two groups[n(%)]

3 討論

多發性骨髓瘤以骨髓中漿細胞克隆性增殖，分泌單克隆免疫蛋白球或其片段（M蛋白），且伴隨溶骨性病變、感染等臨床表現。其病因尚未完全明確，臨床研究中認為與電離輻射、遺傳因素、病毒感染等密切相關，也與分化的晚期B 細胞、染色體結構和數目異常、骨髓微環境破壞和細胞因子異常分泌有關[4-5]。目前，臨床治療中采用化療對多發性骨髓瘤患者的疾病進行治療，能緩解患者的病情，延長患者的生存時間，但該治療方法易降低患者的生活質量，嚴重者會影響患者疾病的治療，甚至危及患者的生命[6]。近年來，多發性骨髓瘤仍無法治愈，但隨著研究的不斷深入，對多發性骨髓瘤的治療有了明顯的提高。

地塞米松作為糖皮質類激素，具有抗炎、抗毒的作用，能降低血液學毒性，減輕炎癥反應，抑制炎癥細胞的聚集，并抑制溶酶體酶的釋放和MSC的增殖，增強ALP活性，促進患者骨細胞分化；同時，還能防止或抑制細胞介導的免疫反應，降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而提高患者的免疫功能。沙利度胺作為第二代免疫調節劑，是合成性谷氨酸衍生物，也是血管生成抑制劑，具有較強的抗腫瘤活性、抗炎、抗血管生成的作用，能通過介導腫瘤微環境，自然殺傷細胞、樹突狀細胞等達到調節免疫系統的功能，減少骨細胞形成與活性，降低瘤細胞的增殖；同時，該藥可調節細胞表面粘附分子及影響其相互間的作用，從而降低瘤細胞的生存率；還能降低其他聯用藥物對患者產生的不良反應。

本研究結果顯示，治療后，兩組治療總有效率、血液學毒性、不良反應、DKK-I、OPG、ALP 發生率比較差異均無統計學意義，表明國藥硼替佐米治療多發性骨髓瘤患者的治療效果與進口硼替佐米效果相當。分析原因為，硼替佐米是泛素調節的蛋白質降解機制研制的一種雙肽基硼酸鹽類似物，被批準應用于治療多發性骨髓瘤中，其治療效果較為顯著。其作為蛋白酶體抑制劑，可抑制蛋白酶體降解相關蛋白，使內質網中的泛素化蛋白質和錯誤折疊的蛋白質積累，進而使細胞凋亡，降低腫瘤細胞數量，達到促進腫瘤細胞死亡的目的，改善患者的病情；同時，硼替佐米作為合成的硼酸二肽，具有較高的選擇性，與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結合，達到抑制糜蛋白或胰蛋白活性的作用，干擾細胞周期、抑制細胞增殖、誘導細胞凋零，從而促進患者恢復；大量研究表明，硼替佐米是一種治療多發性骨髓瘤的全新靶向治療藥物[7-9]。硼替佐米還能抑制患者內皮細胞生長和新生血管的生成，促進骨髓瘤細胞的凋零；同時，還能調控組蛋白去乙酰化酶基因家族I的表達，抑制特異性蛋白水解，誘導蛋白高度乙酰化，抑制細胞粘附遷移，誘導腫瘤細胞死亡；且還具有起效迅速、緩解率高等優點[10-11]。但該藥對患者具有較強的不良反應，故臨床均采用地塞米松和沙利度胺與硼替佐米聯合用藥[12]。目前，對于硼替佐米藥物的使用中，長期依賴進口的硼替佐米，價格較昂貴，對于大部分患者負擔較重。而近年來，隨著國產硼替佐米的上市，其價格較低廉，患者可長期使用，且其效果與進口硼替佐米無明顯差異，不良反應可控，能有效改善患者病情。

綜上所述，采用國產硼替佐米治療多發性骨髓瘤與進口硼替佐米比較療效無明顯差異，不良反應可控，對改善患者病情具有重要意義。