系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺動脈高壓相關(guān)危險因素分析

陳揚帆，徐建華，王 芬，徐勝前，史學(xué)功，劉 爽，連 莉，陳珊宇，鄒延峰

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種累及全身器官的自身免疫性疾病，肺動脈高壓(pulmonary artery hypertension, PAH)是SLE嚴(yán)重的并發(fā)癥，重度PAH是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，早期發(fā)現(xiàn)早期診治對SLE-PAH預(yù)后具有重要意義[1-3]。本研究對收住院的358例SLE患者進(jìn)行回顧性研究，以探討其相關(guān)危險因素，提高對SLE合并PAH的早期認(rèn)識和診斷。

1 材料與方法

1.1研究對象選擇安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2007年4月～2016年1月明確診斷為SLE的患者，均符合1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，358例患者都通過超聲心動圖對肺動脈壓進(jìn)行測定。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會查審批準(zhǔn)，所有研究對象均簽訂知情同意書。

1.2分組標(biāo)準(zhǔn)用連續(xù)彩色多普勒超聲測量肺動脈瓣及三尖瓣最大反流壓差，加上右房壓估測肺動脈壓力值[4]。肺動脈壓力>4 kPa定義為肺動脈高壓[5]，設(shè)為有PAH組；≤4 kPa為無PAH組；將有PAH組進(jìn)一步分組：4 kPa <肺動脈壓力≤5.33 kPa為輕度PAH組；5.33 kPa <肺動脈壓力≤9.33 kPa為中度PAH組；肺動脈壓力>5.33 kPa為重度PAH組[6]，將中度及重度PAH組合并為中重度PAH組。并排除心肌梗死、心肌病、肺梗死、肺部疾病等其他疾病引起肺動脈高壓患者。

1.3研究方法通過比較SLE合并與不合并PAH患者臨床特征及實驗室資料的差異，探討SLE-PAH患者的臨床特征及相關(guān)因素，包括性別、年齡、病程、是否合并胸膜炎、心包炎、皮疹、光過敏、肺間質(zhì)病變、雷諾現(xiàn)象、狼瘡活動度、D-二聚體、尿蛋白、腎功能、尿酸、部分活化的凝血酶原活動度(APTT)、抗核抗體(ANA)滴度、雙鏈DNA(dsDNA)等。

2 結(jié)果

2.1一般情況及SLE活動性比較本研究收集了安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2007年4月～2016年1月明確診斷SLE的患者358例，根據(jù)心臟彩超結(jié)果，SLE合并PAH者216例(60.3%)，輕度PAH 151例(42%)，中度PAH 55例(15.4%)，重度PAH有10例(2.8%)。358例SLE患者平均年齡(34.5±12.6)年，病程為3(0.76～7.00)年，平均SLE疾病活動度評分(SLEDAI)為0～36(10.48±6.14)。有無PAH組及PAH組間在年齡、病程、SLEDAI積分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1、2。

2.2臨床表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)的比較有PAH組D-二聚體延長(χ2=8.730，P=0.003)及腎功能異常(χ2=4.418，P=0.036)的發(fā)生率高于無PAH組，皮疹(χ2=3.928，P=0.047)、光過敏(χ2=6.651，P=0.010)的發(fā)生率低于無PAH組。中重度PAH組(n=65)出現(xiàn)心包炎(χ2=7.549，P=0.006)、肺間質(zhì)病(χ2=4.511，P=0.034)、雷諾現(xiàn)象(χ2=3.873，P=0.049)、高尿酸血癥(χ2=4.560，P=0.033)及APTT延長(χ2=6.853，P=0.009)的發(fā)生率明顯高于輕度PAH組(n=151)。見表3。

2.3Logistic回歸分析Logistic回歸分析提示，在無PAH組與有PAH組的比較中，出現(xiàn)D-二聚體延長及腎功能異常是發(fā)生PAH的危險因素，而出現(xiàn)皮疹及光過敏是發(fā)生PAH的保護(hù)性因素(P<0.05)。在輕度PAH組和中重度PAH組比較中，出現(xiàn)心包炎、肺間質(zhì)病變、高尿酸血癥、APTT延長可能是發(fā)展為中重度PAH的危險因素(P<0.05)。見表4。

表1 無PAH組及有PAH組間一般情況及疾病活動性的比較

表2 PAH各組間一般情況及疾病活動性的比較

表3 無PAH組與有PAH組及輕度PAH組與中重度PAH組的臨床表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)的比較[n(%)]

與無PAH組比較：*P<0.05；與輕度PAH組比較：#P<0.05

表4 肺動脈壓力與相關(guān)因素分析

3 討論

SLE合并PAH是SLE死亡的重要原因，目前尚無有效的治療辦法，有國外研究[6-8]顯示SLE-PAH患者的死亡率僅次于慢性血栓栓塞疾病和心肺并發(fā)癥。在國內(nèi)的研究中，北京協(xié)和醫(yī)院的醫(yī)師對住院的SLE患者近30年的死因分析發(fā)現(xiàn)[9]，SLE-PAH是繼神經(jīng)精神性狼瘡、狼瘡性腎炎后，導(dǎo)致SLE患者死亡的第3位原因，在病程>3年的SLE 住院患者中，PAH高居死因首位。本研究對安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院SLE-PAH患者進(jìn)行隨訪，有6例患者死亡，均為重度PAH患者，死亡率高達(dá)60%。

本研究顯示，SLE-PAH發(fā)生率高達(dá)60.3%。然而，對其發(fā)病機(jī)制目前暫沒有明確，可能與纖維母細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的功能減退導(dǎo)致?lián)p傷性血管舒張因子(包括NO及前列環(huán)素)產(chǎn)生以及血管收縮因子(如內(nèi)皮素)產(chǎn)生使血管過度收縮等有關(guān)。這些細(xì)胞因子的紊亂影響了血管緊張度及導(dǎo)致了血管病理學(xué)重塑，最終導(dǎo)致了肺動脈收縮，原位血栓形成，偶爾會出現(xiàn)復(fù)雜叢狀病灶[10]。隨著疾病的進(jìn)展，血管重塑及纖維化最終會導(dǎo)致右心肥大及右心衰。本研究中，有PAH組D-二聚體延長發(fā)生率高于無PAH組，中重度PAH組心包炎、肺間質(zhì)病、雷諾現(xiàn)象、APTT延長的發(fā)生率明顯高于輕度PAH組，可能與上述原因有關(guān)。另外，有研究[11]顯示，一些相關(guān)自身抗體如抗心磷脂抗體、抗小核糖核蛋白抗體，可能與肺動脈高壓的產(chǎn)生有關(guān)，而與SLE活動度相關(guān)的SLEDAI積分及ANA滴度升高與SLE-PAH的致死率無關(guān)[12]，這與本研究的結(jié)果也是相符的。

本研究顯示，有PAH組腎功能異常高于非PAH組，中重度PAH組高尿酸血癥發(fā)生率高于輕度PAH組。這可能是因為在各種氧化代謝受損疾病如慢性心衰或各種導(dǎo)致肺動脈壓升高的疾病中，黃嘌呤氧化酶濃度會升高，黃嘌呤氧化酶活性由腫瘤壞死因子-γ(TNF-γ)和白介素-6(IL-6)誘導(dǎo)，而TNF-γ和IL-6在SLE-PAH的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，而黃嘌呤氧化酶的升高能導(dǎo)致尿酸在腎臟的分解代謝失衡引起尿酸水平升高。另外，血尿酸水平與細(xì)胞外超氧化物歧化酶活性的調(diào)解有關(guān)，這種酶主要針對氧自由基從而起到抗氧化作用。這都提示了高血尿酸水平與慢性氧化應(yīng)激有關(guān)，從而支持了持續(xù)的高血尿酸水平可導(dǎo)致SLE-PAH的發(fā)生發(fā)展[13]。

總的來說，對于SLE-PAH患者，在疾病一開始進(jìn)行針對性治療的時機(jī)對預(yù)后起著決定性作用，治療開始的時間越早，PAH對心功能的影響越小，患者遠(yuǎn)期預(yù)后也就更好。狼瘡合并PAH的患者，由于其常常合并多系統(tǒng)受累，這對PAH的早期診斷提供了契機(jī)。從結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，SLE患者的疾病活動與PAH是沒有關(guān)系的，腎功能不全集高尿酸血癥雖然是PAH的危險因素，但是否出現(xiàn)蛋白尿并不是PAH的高危因素，這提示激素及免疫制劑的使用對PAH的治療沒有影響，但D-二聚體及APTT的延長提示抗凝藥物的使用可能對PAH的預(yù)防有重要意義。

另外，在中國，若對所有SLE每年行PAH的篩查，不僅對患者造成經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，同時也會對國家的醫(yī)療資源產(chǎn)生負(fù)擔(dān)，所以僅對有PAH危險因素的患者行常規(guī)篩查能夠節(jié)約資源，加強(qiáng)醫(yī)療壓力，所以對于出現(xiàn)心包炎、肺間質(zhì)病變、雷諾現(xiàn)象、高尿酸血癥、腎功能異常、D-二聚體及APTT延長等表現(xiàn)的SLE患者，應(yīng)重視對其PAH的監(jiān)測及篩查，尤其是合并心包炎、肺間質(zhì)病、雷諾現(xiàn)象、高尿酸血癥及APTT延長的患者，盡早進(jìn)行病情評估與治療，是提高狼瘡患者的生存率與生活質(zhì)量的保障[14]。

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